Acide méthylmalonique

À quoi sert cet examen

• **Indications**: B12 sérique limite ou discordante avec les symptômes, en particulier paresthésies, neuropathie, fatigue inexpliquée ou macrocytose sans cause claire [s2,s3].
• Recherche d’une carence fonctionnelle en B12 lorsque les anomalies hématologiques sont absentes ou peu marquées [s2].
• Évaluation complémentaire avec homocystéine, NFS et fonction rénale chez l’adulte lorsque la question clinique est la carence en cobalamine [s1,s2].
• Dépistage complémentaire, confirmation et suivi d’une acidémie méthylmalonique chez le nouveau-né ou l’enfant, sous supervision spécialisée [s3].

• **Méthode**: **Performance documentée**: Dans le protocole CDC, la méthode est linéaire de 25 à 2 500 nmol/L; les échantillons au-delà de la plage doivent être dilués et réanalysés selon la procédure du laboratoire [s2].
• **Principe**: La méthode CDC décrite extrait le MMA du sérum avec un étalon interne d3-MMA, le dérivatise en dibutylester, sépare le MMA de composés tels que l’acide succinique par chromatographie et le quantifie par LC-MS/MS en mode de suivi de réactions multiples [s2].
• **Variabilité**: Les méthodes, calibrateurs, matrices, unités et intervalles diffèrent entre laboratoires; un résultat de sérum, plasma ou urine ne doit pas être comparé directement à un résultat d’une autre matrice [s2,s3].

• **Prélèvement**: **Matrices**: Sérum préféré; plasma acceptable si le sérum n’est pas disponible, le plasma citraté étant déconseillé dans le protocole CDC [s2].; Urine ponctuelle ou collecte de 24 heures selon l’indication et la méthode du laboratoire, notamment pour le suivi d’une acidémie méthylmalonique; le rapport à la créatinine est fréquent mais doit être validé localement [s3].

• **Préparation**: Suivre en priorité les instructions du laboratoire. Le protocole CDC recommande un prélèvement sanguin à jeun pour de meilleurs résultats, tandis que l’obligation de jeûne peut varier selon le laboratoire et l’indication [s2].
• Signaler au prescripteur les suppléments ou traitements contenant de la vitamine B12 et toute maladie rénale connue afin d’interpréter la valeur dans son contexte [s1,s2].
• Pour une urine de 24 heures, utiliser le récipient et les consignes fournis par le laboratoire, conserver la collecte comme indiqué et éviter toute contamination; une collecte incorrecte peut invalider le résultat [s3].

• Le dosage quantitatif du MMA sanguin aide à rechercher une carence fonctionnelle en vitamine B12, notamment lorsque la B12 sérique est limite, que les symptômes neurologiques sont évocateurs ou que les anomalies hématologiques sont absentes ou discrètes [s1,s2].
• Le MMA urinaire est également utilisé dans l’exploration et le suivi d’une acidémie méthylmalonique; le sang et l’urine ne sont pas interchangeables et doivent être interprétés avec les intervalles propres à la matrice [s3].

Valeurs de référence

• **Distinctions**: Un intervalle de référence décrit une population et une méthode; il ne constitue ni un seuil diagnostique, ni une cible thérapeutique. Le seuil décisionnel doit être celui validé par le laboratoire et le contexte clinique. Les valeurs >300–800 nmol/L (déficit subclinique historique) et >1 000 nmol/L (déficit clinique historique) figurent dans le manuel CDC comme repères issus de critères publiés, mais ne sont pas des seuils universels; >2 000 nmol/L y est également décrit comme représentatif d’une carence en B12, avec la réserve explicite d’un manque de consensus et de l’effet de l’insuffisance rénale [s2].

• **Description**: Aucune plage pédiatrique universelle et spécifique à l’âge n’est établie par les sources consultées. Chez le nouveau-né, un MMA élevé au dépistage peut évoquer une acidémie méthylmalonique mais nécessite confirmation métabolique et/ou génétique; il ne doit pas être interprété avec les intervalles adultes [s3].

Seuils de décision et gravité

• Distinguer un intervalle de référence d’un seuil décisionnel. Les limites publiées dans NHANES sont descriptives, tandis que les repères historiques du manuel CDC (>300–800, >1 000 ou >2 000 nmol/L selon le contexte) ne sont pas des seuils diagnostiques universels [s1,s2].
• Pour une suspicion de carence en B12, combiner MMA avec B12 sérique ou holotranscobalamine si disponible, homocystéine, NFS, indices érythrocytaires, symptômes et créatinine/DFGe; une élévation du MMA soutient le diagnostic mais ne le prouve pas [s1,s2,s3].
• Une B12 sérique normale n’exclut pas une insuffisance fonctionnelle, mais un MMA élevé avec insuffisance rénale peut être un faux positif relatif; rechercher les deux explications avant de conclure [s1,s3].
• Pour le suivi, comparer des résultats obtenus dans le même laboratoire et avec la même méthode lorsque possible, en tenant compte du traitement B12 et de l’évolution rénale [s1,s2].

Interprétation

• Un MMA bas n’est généralement pas un objectif diagnostique ni une cible thérapeutique et n’a pas, isolément, de signification clinique de carence [s2].
• Une valeur diminuée après supplémentation en B12 peut être compatible avec une réponse métabolique, mais doit être confrontée à la valeur initiale, au délai et au DFGe [s1,s2].

• Une valeur élevée est compatible avec une carence fonctionnelle en B12, mais établit une association métabolique et non un diagnostic étiologique à elle seule [s1,s2,s3].
• Une élévation disproportionnée, très importante ou persistante, surtout chez un nourrisson ou avec acidose/atteinte neurologique, doit faire rechercher une acidémie méthylmalonique héréditaire en lien avec une équipe de métabolisme [s2,s3].
• Une élévation avec créatinine élevée ou DFGe bas peut refléter en partie la diminution de la clairance; le seuil de B12 ne doit pas être appliqué sans ajuster l’interprétation à la fonction rénale [s1,s2].

Facteurs qui faussent le résultat

• **Augmentent**: Carence ou insuffisance fonctionnelle en vitamine B12, y compris défaut d’absorption; le MMA peut être élevé alors que la B12 sérique est normale ou limite [s2,s3].; Insuffisance rénale, avec augmentation particulièrement marquée lorsque le DFGe est diminué; l’âge et la fonction rénale sont étroitement liés aux concentrations de MMA [s1,s2].; Âge avancé; dans NHANES, les concentrations et les limites supérieures de référence augmentaient avec l’âge, même chez les personnes B12-replete à fonction rénale normale [s1].; Acidémie méthylmalonique héréditaire ou autre erreur innée du métabolisme [s2,s3].; Jeûne court et certaines différences démographiques ou d’usage de suppléments ont été associés à de petites variations dans NHANES; ces associations ne sont pas des critères diagnostiques [s1].
• **Diminuent**: Une correction efficace d’une carence en B12 tend à faire baisser le MMA, mais la cinétique et l’ampleur dépendent de la cause, de la fonction rénale et du délai de contrôle; une baisse isolée ne prouve pas à elle seule le diagnostic initial [s1,s2].
• **Ne modifient pas typiquement**: En cas de déficit en folates isolé, le MMA est habituellement normal, contrairement à l’homocystéine qui peut augmenter; cette distinction est utile mais ne remplace pas le bilan combiné [s2].

• **Limites**: Le MMA est sensible à l’insuffisance rénale et à l’âge; l’absence d’ajustement peut entraîner une surinterprétation de carence en B12 [s1,s2].
• Les intervalles publiés sont surtout issus de populations américaines ou d’un laboratoire donné et ne sont pas validés pour la population congolaise [s1].
• Les seuils de carence subclinique ne font pas consensus; le MMA doit être intégré à un panel plutôt qu’utilisé seul [s2].
• Une acidémie méthylmalonique héréditaire peut produire des concentrations très élevées et relève d’une confirmation métabolique/génétique, non d’un simple diagnostic de carence [s2,s3].
• La collecte urinaire incorrecte, la contamination, l’hémolyse, la lipémie, les retards de séparation et les cycles répétés de congélation-décongélation peuvent rendre le résultat inexact [s2,s3].
• Les interférences analytiques dépendent de la méthode; le protocole CDC sépare notamment le MMA de l’acide succinique isobare, mais une autre méthode peut avoir d’autres interférences et critères de qualité [s2].

Sources

1. Ekaterina M. Mineva, Maya R. Sternberg, Mindy Zhang, Yutaka Aoki, Renee Storandt, Regan L. Bailey et Christine M. Pfeiffer. Age-specific reference ranges are needed to interpret serum methylmalonic acid concentrations in the US population (2019)
2. Centers for Disease Control and Prevention, Nutritional Biomarkers Branch, Division of Laboratory Sciences. Laboratory Procedure Manual: Methylmalonic acid (MMA), Method 4010.03 (2026)
3. Cleveland Clinic. Methylmalonic Acid Test (2024)