Asparaginase
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antinéoplasique - enzyme (asparaginase, chimiothérapie).
Indications
Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), dans le cadre d'une polychimiothérapie, chez l'enfant et l'adolescent de la naissance à 18 ans et chez l'adulte.
Posologie
Perfusion intraveineuse uniquement, en milieu hospitalier disposant du matériel de réanimation, prescrite et administrée par des équipes expérimentées en cancérologie. Adulte et enfant de plus de 1 an : 5 000 U/m² tous les trois jours, en association à d'autres antinéoplasiques. Nourrisson (données limitées) : 6 700 U/m² avant 6 mois, 7 500 U/m² de 6 à 12 mois. Surveillance possible par l'activité asparaginase sérique résiduelle trois jours après l'administration ; si les valeurs cibles ne sont pas atteintes, envisager le relais par une autre formulation d'asparaginase. Dose diluée dans 50 à 250 ml de chlorure de sodium à 0,9 %, perfusée en 0,5 à 2 heures ; jamais en bolus. Pas d'adaptation en cas d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère à modérée.
Contre-indications
Hypersensibilité à l'asparaginase, à toute asparaginase native (non pégylée) dérivée d'E. coli ou à l'un des excipients ; pancréatite ; insuffisance hépatique sévère (bilirubine supérieure à 3 fois la limite normale, transaminases supérieures à 10 fois la normale) ; coagulopathie préexistante connue (hémophilie par exemple) ; antécédent de pancréatite, d'hémorragie grave ou de thrombose grave sous asparaginase.
Mises en garde et précautions
Médicament biologique : enregistrer le nom et le numéro de lot. Situations menaçant le pronostic vital à tout âge : pancréatite aiguë, hépatotoxicité, anaphylaxie, troubles de la coagulation (dont thromboses sur cathéter central et thromboses veineuses cérébrales), états hyperglycémiques. Avant traitement : bilirubine, transaminases et coagulation (TCA, TQ, antithrombine III, fibrinogène) ; pendant : surveillance étroite de ces paramètres et des D-dimères, de la glycémie, de la glycosurie, de l'amylase, de la lipase, des triglycérides et du cholestérol. Arrêt définitif de toute asparaginase en cas de pancréatite aiguë ; interruption en cas d'insuffisance hépatique sévère ou d'hypertriglycéridémie, d'hyperglycémie ou de trouble de la coagulation sévères. Pas de bolus (anaphylaxie) ; arrêt immédiat en cas de réaction allergique. Hyperuricémie par lyse tumorale (alcalinisation des urines, allopurinol). Risque thrombotique accru avec la prednisone chez l'enfant porteur d'un facteur prothrombotique génétique. Surveiller l'albuminémie ; doser l'ammoniémie en cas de symptômes neurologiques inexpliqués ou de vomissements sévères. Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible rare. Efficacité non établie dans la LAL à chromosome Philadelphie positif. Surdosage : pas d'antidote, traitement symptomatique.
Interactions
Médicaments hépatotoxiques ou métabolisés par le foie, ou liés aux protéines plasmatiques : toxicité majorée, surveiller le bilan hépatique. Myélosuppresseurs : aplasie médullaire et infections. Vincristine : toxicité additive, administrer la vincristine 3 à 24 heures avant l'asparaginase. Glucocorticoïdes (risque de thrombose) et anticoagulants, aspirine, AINS, dipyridamole (risque de saignement) : prudence. Méthotrexate : effet cytotoxique atténué si l'asparaginase est donnée avant ou en même temps ; amplifié si elle est donnée 24 heures après. Cytarabine à dose élevée : efficacité diminuée par une asparaginase préalable, synergie si l'asparaginase suit la cytarabine. Vaccins vivants : au plus tôt 3 mois après la fin de la cure antileucémique. Contraceptifs oraux : efficacité insuffisante (interaction indirecte possible).
Grossesse et allaitement
Contraception efficace pendant le traitement et 7 mois après chez la femme, par une méthode autre que la contraception orale ; chez l'homme, ne pas procréer pendant le traitement et 4 mois après. Grossesse : pas de données humaines, effets embryotoxiques et tératogènes chez l'animal ; ne pas utiliser sauf si l'état clinique le justifie. Allaitement : interrompre l'allaitement pendant le traitement. Fertilité : pas de données chez l'homme.
Effets indésirables
Très fréquents : hypersensibilité (bouffées congestives, éruption, hypotension, œdème ou angiœdème, urticaire, dyspnée), hyperglycémie, hypoalbuminémie, diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales, œdème, fatigue, anomalies biologiques (transaminases, bilirubine, lipides, ammoniémie, baisse de l'antithrombine III et du fibrinogène). Fréquents : CIVD, anémie, leucopénie, thrombopénie, bronchospasme, hypoglycémie, perte d'appétit et de poids, dépression, hallucinations, confusion, agitation, somnolence, thrombose (sinus caverneux, thrombose veineuse profonde), hémorragie, pancréatite aiguë, douleurs. Peu fréquents : hyperuricémie, hyperammoniémie, céphalées. Rares : choc anaphylactique, acidocétose diabétique, accident vasculaire cérébral ischémique, leucoencéphalopathie postérieure réversible, convulsions, coma, pancréatite hémorragique ou nécrosante, parotidite, insuffisance hépatique parfois mortelle, nécrose hépatique, cholestase, ictère. Très rares : hypothyroïdie secondaire, hypoparathyroïdie, tremblement, pancréatite mortelle, pseudokyste pancréatique. Fréquence indéterminée : infections, stéatose hépatique.
Mécanisme d'action
Enzyme (code ATC L01XX02) qui hydrolyse l'asparagine en acide aspartique et ammoniaque. Les cellules lymphoblastiques tumorales, pauvres en asparagine synthétase, dépendent de l'asparagine extracellulaire : sa déplétion sérique perturbe leur synthèse protéique tout en épargnant la plupart des cellules saines. Clive aussi, beaucoup moins efficacement, la glutamine.
Pharmacocinétique
Non absorbée par voie digestive : administration intraveineuse. Distribution principalement intravasculaire (volume d'environ 2,5 l chez l'adulte) ; pas de passage mesurable de la barrière hémato-encéphalique. Pic d'activité environ 2 heures après la fin de la perfusion. Dégradation probable par le système réticulo-endothélial et les protéases sériques. Demi-vie terminale moyenne de 25,8 heures chez l'adulte (14 à 44 heures), d'environ 17 heures chez l'enfant. Une activité résiduelle supérieure à 100 U/l est presque toujours associée à une déplétion complète en asparagine dans le sérum et le liquide céphalorachidien.
Conservation
Flacon non ouvert : au réfrigérateur entre 2 et 8 °C, dans l'emballage à l'abri de la lumière (4 ans). Après reconstitution et dilution : à utiliser immédiatement, sinon pas plus de 24 heures entre 2 et 8 °C.
Source
RCP européen (EMA) de SPECTRILA 10 000 U, poudre pour solution à diluer pour perfusion, spécialité commercialisée en France (BDPM, CIS 66242506), rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2, 6.3 et 6.4.
Noms commerciaux en France
SPECTRILA.