Azacitidine
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antinéoplasique - antimétabolite, analogue des purines ou des pyrimidines (chimiothérapie).
Indications
Adultes non éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques présentant : un syndrome myélodysplasique de risque intermédiaire-2 ou élevé (score IPSS) ; une leucémie myélomonocytaire chronique avec 10 à 29 % de blastes médullaires sans syndrome myéloprolifératif ; une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec 20 à 30 % de blastes et dysplasie multilignée (classification OMS) ; une LAM avec plus de 30 % de blastes médullaires.
Posologie
Injection sous-cutanée (haut du bras, cuisse ou abdomen, en alternant les sites à au moins 2,5 cm d'écart, jamais sur une zone sensible, ecchymotique, rouge ou indurée ; suspension non filtrée). Prémédication antiémétique. Premier cycle : 75 mg/m² par jour pendant 7 jours, puis 21 jours de repos (cycle de 28 jours) ; au moins 6 cycles, poursuivis tant que le traitement est bénéfique. Ne pas substituer à l'azacitidine orale (posologies différentes). Bilan hépatique, créatinine, bicarbonates et hémogramme avant le traitement et avant chaque cycle. Toxicité hématologique : différer le cycle suivant jusqu'à récupération ; réduction de dose (50 %, 33 %) selon le nadir, la cellularité médullaire et la durée de récupération (tableaux du RCP). Bicarbonates inférieurs à 20 mmol/l inexpliqués : réduire la dose de 50 % au cycle suivant ; créatinine ou urée au moins doublées : différer puis réduire de 50 %. Pas d'adaptation initiale chez le sujet âgé (surveiller la fonction rénale) ni en cas d'insuffisance rénale ou hépatique. Sécurité non établie chez l'enfant.
Contre-indications
Hypersensibilité à l'azacitidine ou à l'un des excipients ; tumeur hépatique maligne à un stade avancé ; allaitement.
Mises en garde et précautions
Toxicité hématologique (anémie, neutropénie, thrombopénie), surtout pendant les 2 premiers cycles : hémogramme au moins avant chaque cycle ; signaler toute fièvre ; surveiller les signes d'hémorragie. Coma hépatique et décès rapportés en cas de charge tumorale hépatique élevée, surtout avec une albuminémie inférieure à 30 g/l. Atteinte rénale (hausse de la créatinine, insuffisance rénale, acidose tubulaire avec bicarbonates inférieurs à 20 mmol/l et hypokaliémie) : réduire ou différer, signaler oligurie ou anurie. Antécédents d'insuffisance cardiaque sévère, de cardiopathie instable ou de maladie pulmonaire : événements cardiaques plus fréquents, bilan cardio-pulmonaire à envisager. Fasciite nécrosante, parfois mortelle : arrêt du traitement. Syndrome de lyse tumorale en cas de forte charge tumorale. Syndrome de différenciation potentiellement mortel (détresse respiratoire, infiltrats pulmonaires, fièvre, œdèmes, épanchements, hypotension, insuffisance rénale) : corticoïdes IV à forte dose et interruption temporaire. Surdosage : pas d'antidote, surveillance de l'hémogramme.
Interactions
Métabolisme indépendant du cytochrome P450 et des autres enzymes de conjugaison : interactions par ces voies improbables. Aucune étude clinique d'interaction n'a été réalisée.
Grossesse et allaitement
Contraception efficace pendant le traitement et au moins 6 mois après chez la femme ; chez l'homme, ne pas concevoir et utiliser une contraception pendant le traitement et au moins 3 mois après. Grossesse : à éviter, surtout au premier trimestre, sauf nécessité absolue (toxicité sur la reproduction chez l'animal). Allaitement : contre-indiqué. Fertilité : effets sur la fertilité masculine chez l'animal ; proposer une conservation du sperme avant traitement.
Effets indésirables
Très fréquents : pneumonie, rhinopharyngite, neutropénie fébrile, neutropénie, leucopénie, thrombopénie, anémie, perte d'appétit, hypokaliémie, insomnie, vertiges, céphalées, dyspnée, épistaxis, diarrhée, vomissements, constipation, nausées, douleurs abdominales, pétéchies, prurit, éruption, ecchymoses, arthralgies, douleurs musculosquelettiques, fièvre, fatigue, asthénie, douleur thoracique, réactions au site d'injection (érythème, douleur), perte de poids. Fréquents : septicémie (y compris sur neutropénie), infections respiratoires et urinaires, cellulite, herpès, pancytopénie, aplasie médullaire, hypersensibilité, déshydratation, confusion, anxiété, hémorragie intracrânienne, syncope, somnolence, hémorragie oculaire, épanchement péricardique, hypotension, hypertension, épanchement pleural, hémorragie digestive, stomatite, alopécie, urticaire, myalgies, insuffisance rénale, hématurie, hausse de la créatinine. Peu fréquents ou rares : syndrome de lyse tumorale, péricardite, pneumopathie interstitielle, insuffisance hépatique, coma hépatique progressif, dermatose neutrophilique fébrile aiguë, pyoderma gangrenosum, acidose tubulaire rénale. Fréquence indéterminée : fasciite nécrosante, syndrome de différenciation, vascularite cutanée, nécrose au site d'injection.
Mécanisme d'action
Antimétabolite, analogue de la pyrimidine (code ATC L01BC07) : cytotoxicité directe sur les cellules hématopoïétiques anormales (inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines après incorporation dans les acides nucléiques) et hypométhylation de l'ADN par inactivation des ADN méthyltransférases, permettant la réexpression de gènes suppresseurs de tumeurs.
Pharmacocinétique
Après injection sous-cutanée de 75 mg/m², absorption rapide (pic en 0,5 heure), biodisponibilité d'environ 89 % par rapport à la voie IV. Volume de distribution d'environ 76 l. Hydrolyse spontanée et désamination par la cytidine désaminase, sans intervention du cytochrome P450. Demi-vie d'environ 41 minutes, sans accumulation. Élimination principalement urinaire (50 % de la dose après voie sous-cutanée).
Conservation
Flacon non ouvert : pas de précaution particulière (4 ans). Suspension reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables non réfrigérée : 45 minutes à 25 °C ou 8 heures entre 2 et 8 °C ; durée plus longue si l'eau utilisée est réfrigérée.
Source
RCP européen (EMA) de VIDAZA 25 mg/mL poudre pour suspension injectable, spécialité commercialisée en France (BDPM, CIS 61118337), rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2, 6.3 et 6.4.
Noms commerciaux en France
AZACITIDINE ACCORD, AZACITIDINE ARROW, AZACITIDINE BETAPHARM, AZACITIDINE HIKMA, AZACITIDINE MYLAN, AZACITIDINE TILLOMED, AZACITIDINE ZENTIVA, VIDAZA.