Bosutinib
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antinéoplasique - inhibiteur de tyrosine kinase BCR-ABL (thérapie ciblée).
Indications
Leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) : en phase chronique nouvellement diagnostiquée, chez l'adulte et l'enfant de 6 ans et plus ; en phase chronique précédemment traitée par un ou plusieurs inhibiteurs de tyrosine kinase, lorsque l'imatinib, le nilotinib et le dasatinib ne sont pas appropriés, chez l'adulte et l'enfant de 6 ans et plus ; en phase accélérée ou en crise blastique précédemment traitée par un ou plusieurs inhibiteurs de tyrosine kinase, dans les mêmes conditions, chez l'adulte.
Posologie
Voie orale, une fois par jour au cours d'un repas ; comprimés avalés entiers ; gélules avalées entières ou ouvertes et mélangées à de la compote de pommes ou du yaourt (à prendre immédiatement, au cours d'un repas). Adulte : 400 mg par jour en phase chronique nouvellement diagnostiquée ; 500 mg par jour en cas de résistance ou d'intolérance au traitement précédent ; augmentation possible par paliers de 100 mg jusqu'à 600 mg en cas de réponse insuffisante sans toxicité de grade 3 ou 4 (ne jamais dépasser 600 mg). Enfant : 300 mg/m² par jour (nouveau diagnostic) ou 400 mg/m² par jour (résistance ou intolérance), selon un tableau de doses par surface corporelle. Toxicité non hématologique modérée ou sévère : interrompre, puis reprendre avec une réduction de 100 mg. Transaminases > 5 fois la normale : interrompre jusqu'à ≤ 2,5 fois, puis reprendre à 400 mg ; arrêt si transaminases ≥ 3 fois la normale avec bilirubine > 2 fois. Diarrhée de grade 3 ou 4 : interrompre, puis reprendre à 400 mg. Neutrophiles < 1 × 10⁹/l ou plaquettes < 50 × 10⁹/l : interrompre, reprendre à la même dose si récupération en 2 semaines, sinon réduire de 100 mg. Dose oubliée depuis plus de 12 heures : ne pas la prendre. Insuffisance rénale (clairance 30 à 50 ml/min) : 300 mg (nouveau diagnostic) ou 400 mg (traitement antérieur) ; clairance < 30 ml/min : 200 mg ou 300 mg. Contre-indiqué en cas d'atteinte hépatique. Prudence chez le sujet âgé et en cas d'affection cardiaque ou digestive significative.
Contre-indications
Hypersensibilité au bosutinib ou à l'un des excipients. Atteinte hépatique.
Mises en garde et précautions
Élévation des transaminases, surtout dans les 3 premiers mois : bilan hépatique avant le traitement puis mensuel pendant 3 mois ; une élévation associée de la bilirubine peut traduire une atteinte hépatique médicamenteuse. Diarrhée (très fréquente) et vomissements : antidiarrhéiques, antiémétiques, réhydratation, interruption ou réduction ; éviter la dompéridone (allongement du QT). Myélosuppression (anémie, neutropénie, thrombopénie) : numération hebdomadaire le premier mois puis mensuelle. Rétention hydrique (épanchements péricardique et pleural, œdème pulmonaire, œdèmes périphériques). Élévation de la lipase : prudence en cas d'antécédent de pancréatite. Infections. Toxicité cardiovasculaire (insuffisance cardiaque, ischémie). Allongement du QT : ECG initial, corriger hypokaliémie et hypomagnésémie. Déclin de la fonction rénale : la surveiller, surtout avec diurétiques, IEC, ARA II ou AINS. Exposition accrue chez les patients asiatiques. Réactions cutanées sévères (Stevens-Johnson, Lyell) : arrêt définitif. Syndrome de lyse tumorale : corriger déshydratation et hyperuricémie avant le traitement. Réactivation de l'hépatite B parfois fulminante : dépistage avant le traitement, avis hépatologique si positif. Photosensibilité : protection solaire. Éviter inhibiteurs et inducteurs puissants ou modérés du CYP3A, pamplemousse. Surdosage : surveillance et traitement approprié.
Interactions
Inhibiteurs puissants du CYP3A (kétoconazole : exposition multipliée par 8,6 ; itraconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de protéase, néfazodone) et modérés (fluconazole, ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, vérapamil, aprépitant : exposition doublée ; crizotinib, imatinib), pamplemousse : à éviter, sinon interruption ou réduction de dose ; prudence avec les inhibiteurs faibles. Inducteurs puissants (carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) ou modérés (bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) : à éviter, une augmentation de dose ne compenserait pas la perte d'exposition. Inhibiteurs de la pompe à protons (lansoprazole : exposition réduite) : préférer des antiacides d'action rapide pris à distance (bosutinib le matin, antiacide le soir). Antiarythmiques (amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine, sotalol) et médicaments allongeant le QT (chloroquine, halofantrine, clarithromycine, dompéridone, halopéridol, méthadone, moxifloxacine) : prudence. Médicaments néphrotoxiques : surveillance rénale. Vomissements et diarrhée peuvent réduire l'efficacité des contraceptifs oraux.
Grossesse et allaitement
Contraception efficace pendant le traitement et au moins un mois après la dernière dose (efficacité des contraceptifs oraux possiblement réduite par vomissements ou diarrhée). Grossesse : non recommandé (toxicité sur la reproduction chez l'animal). Allaitement : à interrompre. Fertilité possiblement altérée : conservation du sperme à envisager avant le traitement.
Effets indésirables
Très fréquents : rhinopharyngite, infections respiratoires, thrombopénie, anémie, neutropénie, diminution de l'appétit, céphalées, sensations vertigineuses, toux, dyspnée, épanchement pleural, diarrhée (80 %), nausées, douleurs abdominales, vomissements, éruption cutanée, arthralgies, dorsalgies, fatigue, fièvre, œdèmes, élévation des transaminases, de la lipase et de la créatinine. Fréquents : grippe, pneumonie, bronchite, leucopénie, hypersensibilité, hypophosphatémie, déshydratation, hyperkaliémie, dysgueusie, acouphènes, épanchement péricardique, insuffisance cardiaque, ischémie cardiaque, hypertension, hypertension pulmonaire, gastrite, hémorragies digestives, pancréatite aiguë, hépatotoxicité, prurit, acné, urticaire, photosensibilité, myalgies, insuffisance rénale, douleur thoracique, élévation de l'amylase, des CPK, de la bilirubine et des gamma-GT, allongement du QT. Peu fréquents : syndrome de lyse tumorale, neutropénie fébrile, choc anaphylactique, péricardite, insuffisance respiratoire, œdème pulmonaire aigu, lésion hépatique, érythème polymorphe, vascularite cutanée. Fréquence indéterminée : pneumopathie interstitielle, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
Mécanisme d'action
Inhibiteur de tyrosine kinase (code ATC L01EA04) : il se lie au domaine kinase de la protéine anormale BCR-ABL responsable de la LMC et inhibe aussi les kinases de la famille Src (Src, Lyn, Hck), avec une inhibition minimale du récepteur du PDGF et de c-Kit.
Pharmacocinétique
Biodisponibilité absolue d'environ 34 % ; absorption lente (pic après plus de 6 heures), augmentée par un repas, réduite quand le pH gastrique s'élève. Volume de distribution d'environ 2 331 l ; liaison aux protéines de 94 à 96 %. Métabolisme hépatique principalement par le CYP3A4, en métabolites peu actifs. Demi-vie terminale d'environ 35,5 heures. Élimination surtout fécale (91,3 %), 3,3 % urinaire.
Conservation
Comprimés : pas de précaution particulière de conservation (durée de conservation de 4 ans). Gélules : à conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière (3 ans).
Source
RCP européen (EMA) de BOSULIF 100 mg, comprimé pelliculé, spécialité commercialisée en France (BDPM, CIS 60462965), rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2, 6.3 et 6.4.
Noms commerciaux en France
BOSULIF, BOSUTINIB BIOGARAN, BOSUTINIB EG, BOSUTINIB TEVA, BOSUTINIB ZENTIVA.