Chlorambucil
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antinéoplasique - agent alkylant (chimiothérapie).
Indications
Chez l'adulte : leucémie lymphoïde chronique ; lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens ; néphropathies membraneuses avec syndrome néphrotique idiopathique (protéinurie d'au moins 3,5 g par jour ou ratio protéine/créatinine supérieur à 2), en association avec les corticoïdes.
Posologie
Voie orale, dose journalière en une prise à jeun. Désordres lymphoïdes : habituellement 1 à 6 gélules de 2 mg par jour en continu, ou 6 à 10 mg/m²/jour pendant 5 jours tous les 30 jours, dose fondée sur le poids. Maladie de Hodgkin (palliatif, monothérapie) : 0,2 mg/kg/jour pendant 4 à 8 semaines. Lymphome non hodgkinien : 0,1 à 0,2 mg/kg/jour pendant 4 à 8 semaines puis entretien à dose réduite ou en cures intermittentes. Leucémie lymphoïde chronique : 0,15 mg/kg/jour jusqu'à des leucocytes de 10 000/µl, puis reprise possible 4 semaines plus tard à 0,1 mg/kg/jour. Néphropathie membraneuse (médecin expérimenté) : 0,2 mg/kg/jour aux 2e, 4e et 6e mois, en alternance avec les corticoïdes aux 1er, 3e et 5e mois (6 mois au total). Sujet âgé : réduction à 0,10 à 0,15 mg/kg/jour envisageable. Insuffisance rénale : 1,5 à 9 mg/jour si DFG de 15 à 60 ml/min/1,73 m², 1 à 6 mg/jour si DFG inférieur à 15 ou hémodialyse. Insuffisance hépatique sévère : réduction à envisager. Efficacité et sécurité non établies chez l'enfant.
Contre-indications
Hypersensibilité au chlorambucil ou à l'un des excipients ; grossesse ou allaitement ; vaccins vivants atténués pendant le traitement et les 6 mois suivant l'arrêt ; intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp ou malabsorption du glucose et du galactose (contient du lactose).
Mises en garde et précautions
Cytotoxique à n'utiliser que sous le contrôle de médecins expérimentés. Hémogramme régulier (inhibition médullaire parfois irréversible) : la baisse des neutrophiles peut se poursuivre 10 jours ou plus après la dernière dose ; arrêter si neutrophiles inférieurs à 2 000/mm³. Ne pas administrer après une radiothérapie récente ou d'autres cytotoxiques ; ne pas dépasser 0,1 mg/kg/jour en cas d'infiltration lymphocytaire médullaire ou de moelle hypoplasique. En relais d'une corticothérapie, maintenir les corticoïdes environ un trimestre en diminuant progressivement. Éruption cutanée : évaluer la poursuite (évolution possible vers un syndrome de Stevens-Johnson, de Lyell ou un DRESS). Surveiller les patients à risque de convulsions (fortes doses intermittentes, antécédents convulsifs). Leucémies et syndromes myélodysplasiques secondaires, surtout après traitement prolongé. Surdosage : pas d'antidote, non dialysable.
Interactions
Contre-indiqués : vaccins vivants atténués pendant la chimiothérapie et les 6 mois suivant l'arrêt (maladie vaccinale généralisée mortelle). Déconseillés : phénytoïne et fosphénytoïne (convulsions, ou toxicité ou perte d'efficacité du cytotoxique), olaparib (myélosuppression majorée). Précautions d'emploi : antivitamines K (contrôle plus fréquent de l'INR). À prendre en compte : immunosuppresseurs (immunodépression excessive avec risque de pseudo-lymphomes), flucytosine (toxicité hématologique majorée).
Grossesse et allaitement
Potentiellement tératogène : contre-indiqué pendant la grossesse ; contraception appropriée lorsque l'un ou l'autre des partenaires est traité. Ne pas allaiter. Fertilité : inhibition de la fonction ovarienne avec aménorrhée, azoospermie (rapide en 3 à 4 semaines et parfois définitive), stérilité réversible ou irréversible dans les deux sexes.
Effets indésirables
Très fréquents : leucopénie, neutropénie, thrombopénie, pancytopénie, dépression médullaire (habituellement réversible si arrêt rapide). Fréquents : anémie, hémopathies malignes secondaires (leucémie, syndrome myélodysplasique) surtout après traitement prolongé, convulsions, nausées, vomissements, diarrhée, ulcérations buccales, aménorrhée, azoospermie. Peu fréquents : éruption cutanée. Rares : hypersensibilité (urticaire, œdème de Quincke), épilepsie, coma, hépatotoxicité, ictère, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, fièvre. Très rares : insuffisance médullaire irréversible, troubles moteurs, neuropathie périphérique, fibrose pulmonaire interstitielle (traitement chronique). Fréquence indéterminée : pneumonies, infections à herpès et à cytomégalovirus, confusion, agitation ; hyperuricémie.
Mécanisme d'action
Dérivé aromatique des moutardes azotées (code ATC L01AA02), agent alkylant bifonctionnel : interfère avec la réplication de l'ADN et induit l'apoptose (accumulation de p53 et activation de Bax). Immunodépresseur déprimant sélectivement la lignée lymphoïde. Activité due au chlorambucil et à son principal métabolite, la moutarde d'acide phénylacétique.
Pharmacocinétique
Bien absorbé (biodisponibilité de 70 à 100 %), pic plasmatique en 0,25 à 2 heures (20 à 40 minutes pour la gélule) ; l'alimentation diminue l'absorption (pic réduit de plus de 50 %, exposition de 27 %). Volume de distribution de 0,14 à 0,24 l/kg ; liaison covalente aux protéines plasmatiques, surtout l'albumine (98 %). Fortement métabolisé par le foie en moutarde d'acide phénylacétique (métabolite actif). Demi-vie de 0,8 à 1,8 heure pour la gélule. Moins de 1 % excrété inchangé dans les urines, élimination principalement sous forme de dérivés hydroxylés.
Conservation
À conserver au réfrigérateur, entre 2 et 8 °C (durée de conservation de 30 mois).
Source
RCP ANSM/BDPM de CHLORAMINOPHENE 2 mg, gélule (CIS 66518292), texte mis à jour le 22/09/2020, rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2, 6.3 et 6.4.
Noms commerciaux en France
CHLORAMINOPHENE.