Crizotinib
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antinéoplasique - inhibiteur de tyrosine kinase ALK (thérapie ciblée).
Indications
En monothérapie : cancer du poumon non à petites cellules avancé ALK-positif de l'adulte, en première ligne ou après au moins un traitement ; cancer du poumon non à petites cellules avancé ROS1-positif de l'adulte ; chez l'enfant de 1 à moins de 18 ans, lymphome anaplasique à grandes cellules ALK-positif systémique en rechute ou réfractaire et tumeur myofibroblastique inflammatoire ALK-positive non résécable en rechute ou réfractaire.
Posologie
Voie orale, pendant ou en dehors des repas, sans pamplemousse ni millepertuis ; statut ALK ou ROS1 confirmé par un test validé. Adulte : 250 mg deux fois par jour en continu. Enfant : 280 mg/m² deux fois par jour selon la surface corporelle, jusqu'à progression ou toxicité. Interruptions et réductions selon la tolérance (hématologique, hépatique, QT, bradycardie, pneumopathie). Insuffisance rénale sévère (clairance < 30 ml/min) sans dialyse : 250 mg une fois par jour au départ ; pas d'adaptation si légère ou modérée.
Contre-indications
Hypersensibilité au crizotinib ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautions
Hépatotoxicité, parfois mortelle : bilan hépatique régulier. Pneumopathie interstitielle sévère ou mortelle : arrêt si confirmée. Allongement du QT (risque de tachyarythmie ventriculaire) et bradycardie (13 % chez l'adulte) : surveillance du pouls, de la pression artérielle et de l'ECG. Insuffisance cardiaque sévère ou mortelle. Neutropénie et leucopénie (grade 3 ou 4 chez 12 %). Perforation digestive, parfois mortelle. Augmentation de la créatinine, insuffisance rénale. Troubles visuels, dont perte de vision : examen ophtalmologique. Photosensibilité : protection solaire. Éviter les inhibiteurs et inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4. Surdosage : pas d'antidote.
Interactions
Substrat du CYP3A : inhibiteurs puissants (kétoconazole : exposition multipliée par 3,2 ; atazanavir, ritonavir, cobicistat, itraconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine) et pamplemousse à éviter ; inducteurs (millepertuis notamment) à éviter. Médicaments allongeant le QT et bradycardisants : prudence.
Grossesse et allaitement
Contraception adéquate pendant le traitement et au moins 90 jours après. Grossesse : ne pas utiliser sauf si l'état de la mère le justifie (toxicité sur la reproduction chez l'animal).
Effets indésirables
Chez l'adulte (cancer du poumon), très fréquents : troubles de la vision (63 %), nausées (57 %), diarrhée (54 %), vomissements (51 %), œdèmes (47 %), constipation (43 %), élévation des transaminases (32 %), diminution de l'appétit, fatigue, étourdissements, neuropathie, neutropénie, dysgueusie, douleurs abdominales, anémie, leucopénie, éruption cutanée, bradycardie ; fréquents : hypophosphatémie, allongement du QT, syncope, pneumopathie interstitielle, œsophagite, dyspepsie, élévation des phosphatases alcalines et de la créatinine, kyste rénal, insuffisance cardiaque ; peu fréquents : perforation digestive, insuffisance hépatique, insuffisance rénale aiguë, photosensibilité. Chez l'enfant : neutropénie de grade 3 ou 4 très fréquente.
Mécanisme d'action
Inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase ALK et de ses variants oncogéniques (code ATC L01ED01), inhibant aussi le récepteur du facteur de croissance des hépatocytes (c-Met) et ROS1.
Pharmacocinétique
Biodisponibilité d'environ 43 %, peu modifiée par un repas. Volume de distribution très élevé (environ 1 772 l) ; liaison aux protéines de 91 %. Métabolisme principal par le CYP3A.
Conservation
Gélules : pas de précaution particulière (durée de conservation de 4 ans) ; granulés : à conserver à 25 °C au maximum (2 ans).
Source
RCP européen (EMA) de XALKORI 200 mg, gélule, spécialité commercialisée en France (BDPM, CIS 66937155), rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2, 6.3 et 6.4.
Noms commerciaux en France
XALKORI.