Dasatinib
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antinéoplasique - inhibiteur de tyrosine kinase BCR-ABL (thérapie ciblée).
Indications
Chez l'adulte : leucémie myéloïde chronique (LMC) à chromosome Philadelphie (Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée ; LMC en phase chronique, accélérée ou blastique en cas de résistance ou d'intolérance à un traitement antérieur incluant l'imatinib ; leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Ph+ et LMC en phase blastique lymphoïde en cas de résistance ou d'intolérance à un traitement antérieur. Chez l'enfant : LMC Ph+ en phase chronique nouvellement diagnostiquée ou après résistance ou intolérance à l'imatinib ; LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, en association à une chimiothérapie.
Posologie
Voie orale, une prise par jour, régulièrement le matin ou le soir, pendant ou en dehors des repas ; comprimés avalés entiers (ni écrasés, ni coupés, ni mâchés, ni délités) ; pas de pamplemousse. Traitement instauré par un médecin expérimenté dans les leucémies. Adulte : 100 mg une fois par jour en phase chronique de LMC ; 140 mg une fois par jour en phase accélérée ou blastique ou dans la LAL Ph+ ; augmentation possible à 140 mg (phase chronique) ou 180 mg (phase avancée) en l'absence de réponse. Enfant (comprimés, à partir de 10 kg) : 40 mg de 10 à moins de 20 kg, 60 mg de 20 à moins de 30 kg, 70 mg de 30 à moins de 45 kg, 100 mg au-delà de 45 kg ; dose recalculée tous les 3 mois. Myélosuppression chez l'adulte en phase chronique (neutrophiles inférieurs à 0,5 × 10⁹/l ou plaquettes inférieures à 50 × 10⁹/l) : arrêter jusqu'à neutrophiles d'au moins 1 × 10⁹/l et plaquettes d'au moins 50 × 10⁹/l, reprendre à la dose initiale, puis 80 mg puis 50 mg en cas de récidive ; en phase avancée, seuils et paliers propres (100 puis 80 mg). Effet indésirable extra-hématologique de grade 2 : interrompre jusqu'à résolution ; grade 3 ou 4 : reprendre à dose réduite (100 → 80 → 50 mg ; 140 → 100 → 50 mg). Épanchement pleural : interrompre, diurétiques ou corticoïdes si besoin. Si un inhibiteur puissant du CYP3A4 est indispensable : 20 mg par jour au lieu de 100 mg, 40 mg au lieu de 140 mg. Pas d'adaptation chez le sujet âgé ni en cas d'insuffisance hépatique (prudence) ; insuffisance rénale non étudiée (élimination rénale inférieure à 4 %).
Contre-indications
Hypersensibilité au dasatinib ou à l'un des excipients. Ne pas utiliser en cas d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose (contient du lactose).
Mises en garde et précautions
Myélosuppression (anémie, neutropénie, thrombopénie) plus précoce et fréquente en phase avancée : hémogramme chaque semaine pendant 2 mois puis chaque mois en phase avancée ; toutes les 2 semaines pendant 12 semaines puis tous les 3 mois en phase chronique. Hémorragies (digestives, cérébrales), souvent liées à une thrombopénie : prudence avec les antiagrégants et anticoagulants. Rétention hydrique et épanchements pleuraux ou péricardiques (radiographie pulmonaire en cas de dyspnée ou de toux sèche), plus fréquents après 65 ans ; chylothorax. Hypertension artérielle pulmonaire, parfois après plus d'un an : rechercher une maladie cardio-pulmonaire avant traitement, arrêt définitif si confirmée. Allongement du QT : corriger hypokaliémie et hypomagnésémie, prudence avec les médicaments allongeant le QT. Insuffisance cardiaque, épanchement péricardique, arythmies, infarctus du myocarde : surveiller les patients à risque cardiovasculaire. Microangiopathie thrombotique : interrompre et explorer l'ADAMTS13. Réactivation de l'hépatite B : dépistage du VHB avant traitement. Chez l'enfant : retard de croissance et troubles osseux, surveiller la croissance. Surdosage : surveiller la myélosuppression, traitement symptomatique.
Interactions
Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, ritonavir, télithromycine, jus de pamplemousse) : hausse de l'exposition, association non recommandée (sinon réduction de dose). Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine : ASC - 82 % ; phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) : association non recommandée ; la dexaméthasone, inducteur faible, est autorisée. Antihistaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe à protons (famotidine, oméprazole) : baisse de l'exposition (jusqu'à - 61 %), non recommandés ; antiacides à base d'hydroxyde d'aluminium ou de magnésium à prendre au moins 2 heures avant ou après. Substrats du CYP3A4 à marge étroite (astémizole, terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, ergotamine, dihydroergotamine) : prudence. Antiagrégants plaquettaires et anticoagulants : prudence (risque hémorragique).
Grossesse et allaitement
Contraception efficace chez l'homme et la femme pendant le traitement. Grossesse : suspecté de provoquer des malformations congénitales (dont anomalies du tube neural) et des effets nocifs sur le fœtus ; ne pas utiliser sauf si l'état de la patiente l'exige, en l'informant du risque. Allaitement : à interrompre pendant le traitement. Fertilité : informer les hommes de la possibilité d'une préservation du sperme.
Effets indésirables
Très fréquents : infections, myélosuppression (anémie, neutropénie, thrombopénie), céphalées, hémorragie, épanchement pleural, dyspnée, diarrhée, vomissements, nausées, douleurs abdominales, éruption cutanée, douleurs musculosquelettiques, œdèmes périphériques et du visage, fatigue, fièvre. Fréquents : pneumonie, septicémie, neutropénie fébrile, troubles de l'appétit, hyperuricémie, dépression, insomnie, neuropathie, étourdissements, dysgueusie, troubles visuels, acouphènes, insuffisance cardiaque, épanchement péricardique, arythmie, hypertension, œdème pulmonaire, hypertension pulmonaire, toux, saignement digestif, colite, mucite, alopécie, prurit, arthralgies, myalgies, asthénie, variations de poids. Peu fréquents : syndrome de lyse tumorale, hypothyroïdie, hémorragie cérébrale, infarctus du myocarde, allongement du QT, hypertension artérielle pulmonaire, chylothorax, pancréatite, hépatite, atteinte rénale, rhabdomyolyse, ostéonécrose, gynécomastie. Rares : choc anaphylactique, accident vasculaire cérébral, myocardite, embolie pulmonaire, avortement, retard de croissance (fréquent chez l'enfant). Fréquence indéterminée : réactivation de l'hépatite B, fibrillation auriculaire, microangiopathie thrombotique, pneumopathie interstitielle, hémorragie digestive mortelle, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome néphrotique.
Mécanisme d'action
Inhibiteur de protéine kinase (code ATC L01EA02) : inhibe la kinase BCR-ABL (sous ses formes active et inactive, à des concentrations sub-nanomolaires), les kinases de la famille SRC, c-KIT, les récepteurs de l'éphrine et le récepteur bêta du PDGF ; actif sur de nombreuses formes de résistance à l'imatinib.
Pharmacocinétique
Absorption rapide, pic en 0,5 à 3 heures ; effet de l'alimentation non significatif ; solubilité dépendante du pH. Volume de distribution apparent important (environ 2 500 l) ; liaison aux protéines d'environ 96 %. Métabolisme important, surtout par le CYP3A4, métabolites peu actifs. Demi-vie terminale de 3 à 5 heures. Élimination surtout fécale : 89 % de la dose en 10 jours (85 % dans les fèces, 4 % dans les urines).
Conservation
Pas de précaution particulière de conservation (durée de conservation de 3 ans).
Source
RCP européen (EMA) de SPRYCEL 100 mg, comprimé pelliculé, spécialité commercialisée en France (BDPM, CIS 61892368), rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2, 6.3 et 6.4.
Noms commerciaux en France
DASATINIB ACCORD HEALTHCARE, DASATINIB BIOGARAN, DASATINIB EG, DASATINIB KRKA, DASATINIB SANDOZ, DASATINIB TEVA, DASATINIB VIATRIS, DASATINIB VIVANTA, DASATINIB ZENTIVA, SPRYCEL.