Enzalutamide
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antiandrogène non stéroïdien.
Indications
Cancer de la prostate de l'homme adulte : hormonosensible non métastatique en récidive biochimique à haut risque, non éligible à une radiothérapie de rattrapage, en monothérapie ou avec une suppression androgénique ; hormonosensible métastatique, avec une suppression androgénique ; résistant à la castration non métastatique à haut risque ; résistant à la castration métastatique chez l'homme asymptomatique ou peu symptomatique après échec de la suppression androgénique, lorsque la chimiothérapie n'est pas encore indiquée ; résistant à la castration métastatique ayant progressé pendant ou après une chimiothérapie par docétaxel.
Posologie
Voie orale : 160 mg en une prise par jour (4 comprimés de 40 mg ou 2 de 80 mg), avec ou sans nourriture, comprimés avalés entiers avec suffisamment d'eau, ni coupés, ni écrasés, ni mâchés. Traitement initié et supervisé par un spécialiste du cancer de la prostate. Maintenir la castration médicale par un analogue de la LHRH en l'absence de castration chirurgicale (cancer résistant à la castration ou hormonosensible métastatique). Récidive biochimique à haut risque : suspension possible si le PSA est indétectable (< 0,2 ng/ml) après 36 semaines, reprise lorsqu'il atteint 2 ng/ml après prostatectomie ou 5 ng/ml après radiothérapie. Dose oubliée : la prendre au plus près de l'heure habituelle ; si toute une journée est oubliée, reprendre le lendemain sans doubler. Toxicité de grade ≥ 3 ou intolérable : suspendre une semaine ou jusqu'au retour au grade ≤ 2, puis reprendre à la même dose ou à 120 ou 80 mg. Avec un inhibiteur puissant du CYP2C8 inévitable (gemfibrozil) : 80 mg par jour. Pas d'adaptation chez le sujet âgé, en cas d'insuffisance hépatique (même sévère) ni d'insuffisance rénale légère à modérée ; prudence si l'insuffisance rénale est sévère. Pas d'utilisation chez l'enfant.
Contre-indications
Hypersensibilité à l'enzalutamide ou à l'un des excipients. Femme enceinte ou susceptible de l'être.
Mises en garde et précautions
Convulsions (0,6 %), risque lié à la dose : décision au cas par cas. Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible : arrêt. Seconds cancers primitifs (vessie, côlon, mélanome) : consulter devant un saignement digestif, une hématurie ou des troubles urinaires. Inducteur enzymatique puissant : réévaluer les traitements associés dès l'initiation ; éviter la warfarine et les anticoumariniques (sinon INR renforcé). Prudence en cas d'insuffisance rénale sévère ; demi-vie allongée en cas d'insuffisance hépatique sévère. Antécédents cardiovasculaires récents (infarctus, angor instable, insuffisance cardiaque sévère, bradycardie, hypertension non contrôlée) exclus des études. Allongement du QT possible avec la suppression androgénique : évaluer le risque de torsades de pointes. Sécurité non établie en association avec une chimiothérapie cytotoxique. Réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson) : arrêt immédiat. Hypersensibilité (œdème du visage, de la langue, des lèvres, du pharynx). Dysphagie et étouffement : avaler les comprimés entiers avec de l'eau. Surdosage : pas d'antidote, arrêt et prise en charge générale (demi-vie de 5,8 jours), risque accru de convulsions.
Interactions
Inhibiteurs puissants du CYP2C8 (gemfibrozil : exposition à l'enzalutamide et à son métabolite actif + 77 %) : à éviter, sinon 80 mg par jour. Inhibiteurs du CYP3A4 et inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 : pas d'adaptation. Inducteur puissant du CYP3A4 et modéré des CYP2C9 et CYP2C19 (midazolam - 86 %, S-warfarine - 56 %, oméprazole - 70 %), ainsi que du CYP2B6 et des UGT : efficacité diminuée de nombreux médicaments, par exemple analgésiques (fentanyl, tramadol), antibiotiques (clarithromycine, doxycycline), cabazitaxel, antiépileptiques, halopéridol, antithrombotiques (acénocoumarol, warfarine, clopidogrel), bêtabloquants, inhibiteurs calciques, digoxine, corticoïdes, antirétroviraux, hypnotiques, tacrolimus, oméprazole, statines métabolisées par le CYP3A4, lévothyroxine ; effet maximal après environ un mois et persistant un mois ou plus après l'arrêt ; risque hépatique accru avec le paracétamol. Substrats de la P-gp à marge étroite (colchicine, dabigatran, digoxine : exposition + 33 %) : prudence. Médicaments allongeant le QT : évaluer le risque. Interférence avec le dosage de la digoxine par méthode CMIA (valeurs faussement élevées).
Grossesse et allaitement
Ne doit pas être utilisé chez la femme ; contre-indiqué chez la femme enceinte ou susceptible de l'être (risque pour l'enfant à naître ou d'avortement spontané). Homme : préservatif pendant le traitement et 3 mois après en cas de rapport avec une femme enceinte ; préservatif associé à une autre contraception efficace avec une femme en âge de procréer. Fertilité masculine : atteinte de l'appareil reproducteur chez l'animal.
Effets indésirables
Très fréquents : céphalées, bouffées de chaleur, hypertension, fractures, asthénie, fatigue, chutes. Fréquents : anxiété, troubles de la mémoire, amnésie, troubles de l'attention, dysgueusie, syndrome des jambes sans repos, troubles cognitifs, cardiopathie ischémique, sécheresse cutanée, prurit, gynécomastie, douleur ou sensibilité mammaire. Peu fréquents : leucopénie, neutropénie, hallucinations visuelles, convulsions, élévation des enzymes hépatiques. Fréquence indéterminée : thrombopénie, œdème du visage, de la langue, des lèvres ou du pharynx, diminution de l'appétit, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, allongement du QT, dysphagie, nausées, vomissements, diarrhée, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, éruption cutanée, myalgies, spasmes et faiblesse musculaires, dorsalgies.
Mécanisme d'action
Antiandrogène non stéroïdien (code ATC L02BB04), inhibiteur puissant de la voie de signalisation du récepteur aux androgènes : il bloque de façon compétitive la liaison des androgènes à leur récepteur, la translocation nucléaire du récepteur activé et sa fixation à l'ADN, y compris en cas de surexpression du récepteur ; son métabolite N-desméthylé est aussi actif.
Pharmacocinétique
Absorption d'au moins 84 %, pic en 2 heures environ, sans effet de l'alimentation. Volume de distribution d'environ 110 l, passage possible de la barrière hémato-encéphalique ; liaison aux protéines de 97 à 98 %. Métabolisme hépatique par le CYP2C8 et, accessoirement, le CYP3A4/5 en N-desméthyl-enzalutamide actif. Demi-vie terminale d'environ 5,8 jours (2,8 à 10,2 jours), équilibre en un mois environ, accumulation d'un facteur 8 environ. Élimination surtout urinaire (71 %, principalement sous forme de métabolite inactif) et fécale (13,6 %).
Conservation
Pas de précaution particulière de conservation (durée de conservation de 4 ans).
Source
RCP européen (EMA) de XTANDI 40 mg, comprimé pelliculé, spécialité commercialisée en France (BDPM, CIS 64093355), rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2, 6.3 et 6.4.
Noms commerciaux en France
XTANDI.