Erlotinib
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antinéoplasique - inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR (thérapie ciblée).
Indications
Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique : en première ligne en cas de mutation activatrice de l'EGFR ; en maintenance (switch) en cas de mutation de l'EGFR et de maladie stable après une première chimiothérapie ; après échec d'au moins une chimiothérapie (sans mutation de l'EGFR, seulement si les autres options ne sont pas appropriées). Cancer du pancréas métastatique, en association à la gemcitabine. Pas de bénéfice démontré si l'expression de l'EGFR est négative en immunohistochimie, ni dans le cancer du pancréas localement avancé.
Posologie
Voie orale, au moins une heure avant ou deux heures après un repas, sous la supervision d'un médecin expérimenté en cancérologie. Cancer bronchique : 150 mg par jour (recherche préalable de la mutation de l'EGFR). Cancer du pancréas : 100 mg par jour avec la gemcitabine ; réévaluer la poursuite en l'absence d'éruption cutanée après 4 à 8 semaines. Réductions de dose par paliers de 50 mg. Adaptation possible avec les modulateurs du CYP3A4 (avec un inducteur puissant indispensable, augmentation jusqu'à 300 mg sous surveillance étroite). Insuffisance hépatique : prudence, réduction ou interruption en cas d'effet grave ; non recommandé en cas d'atteinte hépatique sévère. Pas d'adaptation en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée ; non recommandé si elle est sévère. Le tabac réduit l'exposition de 50 à 60 % : encourager l'arrêt. Non recommandé chez l'enfant.
Contre-indications
Hypersensibilité à l'erlotinib ou à l'un des excipients. Contient du lactose : ne pas utiliser en cas d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose.
Mises en garde et précautions
Déterminer le statut mutationnel de l'EGFR par un test validé (sur tissu de préférence si le test plasmatique est négatif). Pneumopathie interstitielle, parfois mortelle : interrompre devant des symptômes respiratoires nouveaux ou aggravés inexpliqués, arrêter si elle est confirmée. Diarrhée (environ 50 % des patients, rarement mortelle) : lopéramide, réduction de dose ; interrompre et réhydrater en cas de déshydratation ; hypokaliémie et insuffisance rénale possibles, surveiller rein et électrolytes chez les patients à risque. Hépatotoxicité grave, dont insuffisance hépatique mortelle : bilan hépatique régulier, plus fréquent en cas d'atteinte hépatique préexistante, interruption si atteinte sévère. Perforation digestive (risque accru avec antiangiogéniques, corticoïdes, AINS, taxanes, antécédent d'ulcère ou de diverticulose) : arrêt définitif. Lésions bulleuses ou exfoliatives sévères (rares Stevens-Johnson ou Lyell) : interrompre ou arrêter. Kératite : avis ophtalmologique rapide, prudence en cas d'antécédent ou de port de lentilles. Inhibiteurs puissants du CYP3A4 et inducteurs puissants à éviter. Surdosage : suspendre le traitement, traitement symptomatique.
Interactions
Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole : ASC + 86 % ; itraconazole, voriconazole, inhibiteurs de protéase, érythromycine, clarithromycine) : prudence, réduction de dose si toxicité. Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine : ASC - 69 % ; phénytoïne, carbamazépine, barbituriques, millepertuis) : à éviter. Ciprofloxacine et fluvoxamine (CYP1A2) : exposition augmentée. Inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole : ASC - 46 %) : à éviter ; antihistaminiques H2 : prendre l'erlotinib au moins 2 heures avant ou 10 heures après ; antiacides : au moins 4 heures avant ou 2 heures après. Antivitamines K (warfarine) : hausse de l'INR et hémorragies parfois mortelles, contrôler l'INR. Statines : risque de myopathie. Inhibiteurs de la glycoprotéine P (ciclosporine, vérapamil) : prudence. Substrats de l'UGT1A1 et maladie de Gilbert : hausse possible de la bilirubine. Tabac : exposition fortement réduite.
Grossesse et allaitement
Éviter une grossesse ; contraception efficace pendant le traitement et au moins 2 semaines après. Grossesse : létalité embryofœtale chez l'animal ; poursuivre seulement si le bénéfice maternel le justifie. Allaitement déconseillé pendant le traitement et au moins 2 semaines après la dernière dose. Fertilité : effet possible, non établi chez l'humain.
Effets indésirables
Très fréquents : infections, anorexie, perte de poids, dépression, neuropathie, céphalées, kératoconjonctivite sèche, dyspnée, toux, diarrhée, nausées, vomissements, stomatite, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulences, éruption cutanée, prurit, asthénie, fièvre, frissons. Fréquents : kératite, conjonctivite, épistaxis, hémorragie digestive, alopécie, sécheresse cutanée, paronychie, folliculite, acné, fissures cutanées, insuffisance rénale. Peu fréquents : modification des cils et des sourcils, pneumopathie interstitielle, perforation digestive, hirsutisme, ongles cassants, néphrite, protéinurie. Rares : pneumatose intestinale, insuffisance hépatique, hépatite, syndrome main-pied. Très rares : perforation ou ulcération cornéenne, uvéite, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique. Fréquence indéterminée : hépatite aiguë.
Mécanisme d'action
Inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR ou HER1) (code ATC L01EB02) : bloque la phosphorylation intracellulaire de l'EGFR en se liant étroitement au site de l'ATP du domaine kinase muté, arrêtant la prolifération et induisant l'apoptose des cellules tumorales porteuses de mutations activatrices.
Pharmacocinétique
Pic plasmatique vers 4 heures ; biodisponibilité d'environ 59 %, augmentée par les aliments ; solubilité diminuée au-dessus d'un pH de 5. Volume de distribution d'environ 232 l, bonne diffusion tumorale ; liaison aux protéines d'environ 95 %. Métabolisme par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, le CYP1A2, en métabolites actifs minoritaires. Demi-vie médiane d'environ 36 heures, équilibre en 7 à 8 jours. Élimination surtout fécale (plus de 90 %), environ 9 % par voie rénale, moins de 2 % sous forme inchangée.
Conservation
Pas de précaution particulière de conservation (durée de conservation de 4 ans).
Source
RCP européen (EMA) de TARCEVA 100 mg, comprimé pelliculé, spécialité commercialisée en France (BDPM, CIS 61694240), rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2, 6.3 et 6.4.
Noms commerciaux en France
TARCEVA.