Évérolimus
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antinéoplasique - inhibiteur de mTOR (thérapie ciblée).
Indications
Cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs, HER2 négatif, en association avec l'exémestane, chez la femme ménopausée sans atteinte viscérale symptomatique, en récidive ou progression après un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase. Tumeurs neuroendocrines d'origine pancréatique non résécables ou métastatiques, bien ou moyennement différenciées, en progression, chez l'adulte. Tumeurs neuroendocrines d'origine gastro-intestinale ou pulmonaire non résécables ou métastatiques, bien différenciées (grade 1 ou 2), non fonctionnelles, en progression, chez l'adulte. Cancer du rein avancé ayant progressé sous ou après une thérapie ciblée anti-VEGF.
Posologie
Voie orale, sous la supervision d'un médecin expérimenté en cancérologie : 10 mg une fois par jour, à la même heure, toujours avec ou toujours sans aliments ; comprimés avalés entiers avec un verre d'eau, ni mâchés ni écrasés. Poursuivre tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à toxicité inacceptable ; ne pas rattraper une dose oubliée. Effets indésirables : interruption temporaire et/ou réduction à 5 mg par jour (jamais en dessous), selon le grade (pneumopathie non infectieuse, stomatite, toxicités métaboliques ou hématologiques) ; arrêt en cas de grade 4. Insuffisance hépatique : 7,5 mg par jour (Child-Pugh A), 5 mg par jour (Child-Pugh B) ; Child-Pugh C seulement si le bénéfice l'emporte, sans dépasser 2,5 mg par jour. Pas d'adaptation chez le sujet âgé ni en cas d'insuffisance rénale. Avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP inévitable : réduction possible à 5 ou 2,5 mg par jour ; avec un inducteur puissant inévitable : augmentation possible jusqu'à 20 mg par jour par paliers de 5 mg. Sécurité non établie chez l'enfant.
Contre-indications
Hypersensibilité à l'évérolimus, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautions
Pneumopathie non infectieuse (effet de classe des dérivés de la rapamycine), parfois sévère ou mortelle : à évoquer devant toux, dyspnée, hypoxie ou épanchement pleural après exclusion d'une infection (dont pneumocystose) ; corticoïdes si grade 2 ou 3, avec prophylaxie de la pneumocystose. Effet immunosuppresseur : infections bactériennes, fongiques, virales ou opportunistes parfois mortelles, dont réactivation de l'hépatite B ; traiter les infections avant de débuter ; arrêt définitif en cas d'infection fongique systémique invasive. Réactions d'hypersensibilité et œdème de Quincke (risque accru avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion). Stomatite très fréquente, surtout les 8 premières semaines : bain de bouche corticoïde sans alcool ; éviter les produits à base d'alcool, d'eau oxygénée, d'iode ou de thym. Insuffisance rénale parfois mortelle. Surveiller avant puis régulièrement fonction rénale et protéinurie, glycémie à jeun, cholestérol et triglycérides, numération formule sanguine. Efficacité non démontrée dans les tumeurs carcinoïdes fonctionnelles. Éviter les vaccins vivants. Retard de cicatrisation (prudence en période péri-opératoire). Potentialisation des toxicités radio-induites et phénomène de rappel après radiothérapie. Contient du lactose. Surdosage : expérience limitée (doses uniques jusqu'à 70 mg bien tolérées), traitement symptomatique.
Interactions
Substrat du CYP3A4 et substrat et inhibiteur modéré de la glycoprotéine P. Inhibiteurs puissants du CYP3A4/PgP (kétoconazole : ASC multipliée par 15 ; itraconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, néfazodone, ritonavir et autres inhibiteurs de protéase) : association non recommandée. Inhibiteurs modérés (érythromycine, imatinib, vérapamil, ciclosporine orale, cannabidiol, fluconazole, diltiazem, dronédarone, amprénavir) : prudence, réduction de dose envisageable. Pamplemousse : à éviter. Inducteurs (rifampicine : ASC - 63 % ; dexaméthasone, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, éfavirenz, névirapine) : à éviter, sinon augmentation de dose ; millepertuis : ne pas utiliser. Substrats oraux du CYP3A4 à marge étroite (pimozide, quinidine, dérivés de l'ergot) : surveillance (exposition au midazolam oral + 30 %). Inhibiteurs de l'enzyme de conversion : risque accru d'œdème de Quincke. Vaccins vivants : à éviter, réponse vaccinale diminuée. Radiothérapie : potentialisation des toxicités.
Grossesse et allaitement
Contraception hautement efficace chez la femme en âge de procréer pendant le traitement et jusqu'à 8 semaines après l'arrêt. Grossesse : non recommandé (toxicité embryofœtale chez l'animal). Allaitement contre-indiqué pendant le traitement et 2 semaines après la dernière dose. Fertilité : aménorrhée et déséquilibre LH/FSH observés ; diminution possible de la fertilité masculine et féminine.
Effets indésirables
Très fréquents : infections, anémie, diminution de l'appétit, hyperglycémie, hypercholestérolémie, dysgueusie, céphalées, pneumopathie, épistaxis, toux, stomatite, diarrhée, nausées, éruption cutanée, prurit, fatigue, asthénie, œdèmes périphériques, perte de poids. Fréquents : thrombopénie, neutropénie, leucopénie, lymphopénie, hypertriglycéridémie, hypophosphatémie, diabète, hypokaliémie, déshydratation, hypocalcémie, insomnie, œdème des paupières, hémorragie, hypertension, lymphœdème, dyspnée, vomissements, sécheresse buccale, douleurs abdominales, mucite, dysphagie, élévation des transaminases, sécheresse cutanée, atteinte des ongles, alopécie légère, acné, syndrome main-pied, arthralgies, protéinurie, élévation de la créatinine, insuffisance rénale, règles irrégulières, fièvre. Peu fréquents : pancytopénie, hypersensibilité, agueusie, conjonctivite, insuffisance cardiaque, thrombose veineuse profonde, hémoptysie, embolie pulmonaire, insuffisance rénale aiguë, aménorrhée. Rares : érythroblastopénie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, œdème de Quincke.
Mécanisme d'action
Inhibiteur sélectif de mTOR (code ATC L01EG02) : lié à la protéine FKBP-12, il inhibe le complexe mTORC1, sérine-thréonine kinase souvent dérégulée dans les cancers, réduisant la synthèse des protéines du cycle cellulaire, de l'angiogenèse et de la glycolyse ; il diminue le VEGF et freine la prolifération des cellules tumorales et endothéliales.
Pharmacocinétique
Pic plasmatique en 1 à 2 heures ; exposition réduite par un repas (ASC - 22 % avec un repas riche en graisses, - 32 % avec un repas léger). Environ 20 % du produit sanguin dans le plasma ; liaison aux protéines d'environ 74 %. Métabolisme par le CYP3A4 et la PgP en métabolites environ 100 fois moins actifs. Demi-vie d'environ 30 heures, équilibre en 2 semaines. Élimination surtout fécale (80 %), 5 % urinaire. Exposition multipliée par 1,6, 3,3 et 3,6 en cas d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère.
Conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C, dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité (durée de conservation de 3 ans).
Source
RCP européen (EMA) d'AFINITOR 10 mg, comprimés, spécialité commercialisée en France (BDPM, CIS 64201368), rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2, 6.3 et 6.4.
Noms commerciaux en France
AFINITOR, EVEROLIMUS ARROW, EVEROLIMUS BIOGARAN, EVEROLIMUS EG, EVEROLIMUS HCS, EVEROLIMUS SANDOZ, EVEROLIMUS TEVA, EVEROLIMUS VIATRIS, EVEROLIMUS ZENTIVA.