Fluorouracil
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antinéoplasique - antimétabolite (chimiothérapie systémique ou topique).
Indications
Seul ou en association, traitement palliatif des cancers courants, en particulier du côlon et du sein.
Posologie
Voie intraveineuse (injection ou perfusion) ou perfusion intra-artérielle. Dose et schéma selon l'état du patient, le cancer et les traitements associés ; traitement initial à l'hôpital, dose quotidienne totale ne dépassant pas 0,8 à 1 g ; calcul sur le poids réel (poids idéal en cas d'obésité, d'œdèmes ou d'ascite). Réduire la dose en cas de cachexie, de chirurgie majeure dans les 30 jours, de fonction médullaire réduite ou d'insuffisance hépatique ou rénale. Adulte, monothérapie, perfusion intraveineuse initiale : 15 mg/kg sans dépasser 1 g par perfusion, dilués dans 300 à 500 ml de glucose 5 % ou de chlorure de sodium 0,9 %, en 4 heures.
Contre-indications
Hypersensibilité au fluorouracile ou à l'un des excipients ; dépression médullaire après radiothérapie ou autres antinéoplasiques ; maladie non maligne ; insuffisance hépatique sévère ; infections graves (zona, varicelle) ; patients très affaiblis ; allaitement ; déficit complet connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) ; traitement récent ou concomitant par la brivudine.
Mises en garde et précautions
Administration par ou sous la stricte surveillance d'un médecin expérimenté, avec surveillance clinique, biochimique et hématologique ; hospitalisation pour le traitement initial. Marge thérapeutique étroite : arrêter en cas de toxicité sévère. Leucopénie attendue (nadir entre J7 et J14, parfois J20, normalisation vers J30) : numération quotidienne des plaquettes et des leucocytes, arrêt si plaquettes inférieures à 100 000/mm³ ou leucocytes inférieurs à 3 500/mm³ ; isolement protecteur si leucocytes inférieurs à 2 000/mm³.
Interactions
Brivudine : contre-indiquée (inhibition de la DPD, toxicité potentiellement fatale) ; attendre 4 semaines après la brivudine. Méthotrexate, métronidazole, leucovorine, interféron alfa, allopurinol, cimétidine : modulation de l'efficacité ou de la toxicité. Potentialise les autres cytostatiques et la radiothérapie (adaptation de dose). Acide folinique : efficacité et toxicité augmentées.
Grossesse et allaitement
Grossesse : anomalies fœtales et fausses couches rapportées ; contraception efficace chez la femme pendant le traitement et au moins 6 mois après ; n'utiliser que si le bénéfice justifie le risque, avec conseil génétique. Allaitement : interrompre. Fertilité : l'homme ne doit pas concevoir pendant le traitement et 3 mois après ; conservation du sperme à envisager (infertilité irréversible possible).
Effets indésirables
Les plus fréquents : troubles digestifs (diarrhée, nausées, mucite) et leucopénie. Très fréquents : infections, myélosuppression (début J7 à J10, nadir J9 à J14, récupération J21 à J28), neutropénie, leucopénie, granulopénie, thrombopénie, agranulocytose, anémie, pancytopénie, immunosuppression, hyperuricémie. Fréquent : neutropénie fébrile. Peu fréquents : sepsis, déshydratation, euphorie. Rares : réactions allergiques généralisées, anaphylaxie, hausse de T3 et T4, confusion. Très rare : désorientation. Fréquence indéterminée : acidose lactique, syndrome de lyse tumorale, hypertriglycéridémie, carence en vitamine B1.
Mécanisme d'action
Antimétabolite analogue de l'uracile (code ATC L01BC02) : après conversion intracellulaire en désoxynucléotide actif, bloque la thymidylate synthétase (conversion de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique) et donc la synthèse de l'ADN ; peut aussi interférer avec la synthèse de l'ARN.
Pharmacocinétique
Distribution dans l'eau corporelle et disparition du sang en 3 heures ; captation préférentielle par les tissus en division active et les tumeurs ; passage aisé dans le LCR et le cerveau. Catabolisme par la DPD (étape limitante ; un déficit augmente la toxicité) jusqu'à l'alpha-fluoro-bêta-alanine éliminée dans les urines. Demi-vie plasmatique d'environ 16 minutes, dose-dépendante ; environ 15 % de la dose éliminés inchangés dans les urines en 6 heures ; le reste est surtout métabolisé par le foie.
Conservation
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C, ne pas réfrigérer ni congeler ; dans l'emballage extérieur ; redissoudre un précipité éventuel par chauffage à 40 °C et agitation, puis laisser refroidir à la température corporelle.
Source
RCP (SmPC) eMC/MHRA, FLUOROURACILE 25 mg/ml solution injectable, rubriques 4.1 à 4.8, 5.1, 5.2 et 6.4.