Géfitinib
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antinéoplasique - inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR (thérapie ciblée).
Indications
Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec mutation activatrice de la tyrosine kinase de l'EGFR, en monothérapie chez l'adulte (statut mutationnel à déterminer sur la tumeur ou, à défaut, sur l'ADN tumoral circulant).
Posologie
Voie orale : 250 mg une fois par jour, vers la même heure, avec ou sans aliments ; comprimé avalé avec un peu d'eau ou dispersé sans l'écraser dans un demi-verre d'eau plate (aucune autre boisson), à boire dans l'heure, verre rincé et bu ; administrable par sonde nasogastrique ou de gastrostomie. Dose oubliée : la prendre dès que possible, sauf s'il reste moins de 12 heures avant la suivante ; ne jamais doubler. Diarrhée mal tolérée ou réaction cutanée : interruption courte (jusqu'à 14 jours) puis reprise à 250 mg ; arrêt si la reprise n'est pas tolérée. Insuffisance hépatique modérée à sévère sur cirrhose : surveillance étroite (exposition augmentée). Pas d'adaptation si la clairance de la créatinine dépasse 20 ml/min (prudence en dessous), ni selon l'âge ; surveillance étroite chez les métaboliseurs lents du CYP2D6. Non indiqué chez l'enfant.
Contre-indications
Hypersensibilité au géfitinib ou à l'un des excipients ; allaitement. Contient du lactose : ne pas utiliser en cas d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose.
Mises en garde et précautions
Recherche de la mutation de l'EGFR obligatoire par un test fiable. Pneumopathie interstitielle (environ 1,3 % des patients, parfois d'emblée aiguë et mortelle), surtout les 4 premières semaines : interrompre en cas d'aggravation de la dyspnée, de la toux ou de fièvre, arrêter si elle est confirmée ; facteurs de risque : tabagisme, mauvais état général, fibrose préexistante, âge, cardiopathie. Hépatotoxicité, hépatite et rares insuffisances hépatiques mortelles : bilan hépatique régulier, arrêt à envisager si atteinte sévère. Kératite : avis ophtalmologique rapide devant un œil rouge, douloureux ou une vision trouble ; interrompre en cas de kératite ulcérative. Diarrhée, nausées, vomissements ou anorexie sévères : consulter rapidement (déshydratation). Perforations digestives (facteurs de risque : corticoïdes, AINS, antécédent d'ulcère). Hémorragies cérébrales décrites chez l'enfant avec tumeur gliale. Surdosage : pas de traitement spécifique, traitement symptomatique.
Interactions
Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine : ASC - 83 % ; phénytoïne, carbamazépine, barbituriques, millepertuis) : à éviter (efficacité réduite). Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (itraconazole : ASC + 80 % ; kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de protéase, clarithromycine, télithromycine) et du CYP2D6 : surveiller étroitement les effets indésirables. Inhibiteurs de la pompe à protons, antihistaminiques H2 (ranitidine : ASC - 47 %) et antiacides pris régulièrement à proximité de la prise : efficacité diminuée. Substrats du CYP2D6 à marge étroite (métoprolol : exposition + 35 %) : adaptation de dose à envisager. Warfarine : hausse de l'INR et saignements, contrôler l'INR régulièrement. Vinorelbine : effet neutropéniant possiblement majoré.
Grossesse et allaitement
Éviter toute grossesse pendant le traitement. Grossesse : ne pas utiliser sauf si indispensable (toxicité sur la reproduction chez l'animal). Allaitement : contre-indiqué, à arrêter pendant le traitement.
Effets indésirables
Très fréquents : anorexie, diarrhée, vomissements, nausées, stomatite, élévation des ALAT, réactions cutanées (éruption pustuleuse, sécheresse avec fissures, prurit), asthénie. Fréquents : conjonctivite, blépharite, sécheresse oculaire, hémorragies (épistaxis, hématurie), pneumopathie interstitielle (parfois mortelle), déshydratation, sécheresse buccale, élévation des ASAT et de la bilirubine, atteintes unguéales, alopécie, réactions allergiques (angio-œdème, urticaire), hausse asymptomatique de la créatinine, protéinurie, cystite, fièvre. Peu fréquents : érosion cornéenne, kératite, pancréatite, perforation digestive, hépatite (dont rares insuffisances hépatiques mortelles), syndrome main-pied. Rares : éruptions bulleuses (nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe), vascularite cutanée, cystite hémorragique.
Mécanisme d'action
Inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (code ATC L01EB01), efficace sur les tumeurs porteuses d'une mutation activatrice de l'EGFR (délétions de l'exon 19, L858R) ; la mutation T790M est un mécanisme de résistance.
Pharmacocinétique
Absorption modérément lente, pic en 3 à 7 heures ; biodisponibilité d'environ 59 %, sans effet de l'alimentation ; exposition réduite de 47 % si le pH gastrique reste supérieur à 5. Volume de distribution d'environ 1 400 l ; liaison aux protéines d'environ 90 %. Métabolisme important par le CYP3A4 et le CYP2D6 (exposition doublée chez les métaboliseurs lents du CYP2D6). Demi-vie terminale d'environ 41 heures, équilibre en 7 à 10 jours. Élimination principalement fécale sous forme de métabolites, moins de 4 % dans les urines. Exposition environ triplée en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère sur cirrhose.
Conservation
À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité (durée de conservation de 4 ans).
Source
RCP européen (EMA) d'IRESSA 250 mg, comprimé pelliculé, spécialité commercialisée en France (BDPM, CIS 60457263), rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2, 6.3 et 6.4.
Noms commerciaux en France
GEFITINIB ARROW, GEFITINIB BIOGARAN, GEFITINIB EG, GEFITINIB SANDOZ, GEFITINIB TEVA, GEFITINIB ZENTIVA, IRESSA.