Ibrutinib
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antinéoplasique - inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) (thérapie ciblée).
Indications
Lymphome à cellules du manteau (LCM) de l'adulte : non précédemment traité et éligible à une autogreffe de cellules souches, en association au R-CHOP alterné avec le R-DHAP (ou R-DHAOx), puis en monothérapie ; en rechute ou réfractaire, en monothérapie. Leucémie lymphoïde chronique (LLC) de l'adulte : non précédemment traitée, en monothérapie ou en association au rituximab, à l'obinutuzumab ou au vénétoclax ; après au moins un traitement antérieur, en monothérapie ou en association à la bendamustine et au rituximab. Macroglobulinémie de Waldenström de l'adulte : en monothérapie après au moins un traitement antérieur ou en première intention si une chimio-immunothérapie n'est pas appropriée ; en association au rituximab.
Posologie
Voie orale, une fois par jour à heure fixe, comprimés avalés entiers avec un verre d'eau, ni cassés ni mâchés ; ni jus de pamplemousse ni oranges de Séville. Traitement instauré et surveillé par un médecin expérimenté en cancérologie. LCM : 560 mg par jour (LCM non traité : jours 1 à 19 des cycles 1, 3 et 5 avec le R-CHOP, puis en monothérapie pendant 24 mois ; LCM en rechute : jusqu'à progression ou intolérance). LLC et macroglobulinémie de Waldenström : 420 mg par jour jusqu'à progression ou intolérance (avec le vénétoclax : 3 cycles de 28 jours en monothérapie puis 12 cycles en association) ; le jour d'une perfusion d'anti-CD20, prendre l'ibrutinib avant. Avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 : 280 mg par jour ; avec un inhibiteur puissant : 140 mg par jour ou interruption jusqu'à 7 jours. Toxicités : interrompre en cas d'insuffisance cardiaque de grade 2, d'arythmie de grade 3, de toxicité non hématologique de grade 3 ou plus, de neutropénie de grade 3 ou plus avec infection ou fièvre ou de toxicité hématologique de grade 4, puis reprendre à doses décroissantes selon le nombre d'épisodes (arrêt au quatrième épisode ; arrêt d'emblée en cas d'insuffisance cardiaque de grade 3 ou 4 ou d'arythmie de grade 4). Dose oubliée : la prendre le jour même dès que possible, sans doubler. Insuffisance hépatique : 280 mg par jour (Child-Pugh A), 140 mg par jour (Child-Pugh B), non recommandé (Child-Pugh C). Insuffisance rénale : pas d'adaptation si clairance > 30 ml/min ; si sévère, seulement si le bénéfice l'emporte, avec hydratation et surveillance de la créatinine. Pas d'adaptation chez le sujet âgé ; non recommandé chez l'enfant.
Contre-indications
Hypersensibilité à l'ibrutinib ou à l'un des excipients. Préparations à base de millepertuis.
Mises en garde et précautions
Hémorragies, mineures ou majeures parfois mortelles (digestives, intracrâniennes) : pas d'antivitamine K associée ; risque accru avec anticoagulants et antiagrégants ; éviter les compléments d'huile de poisson et de vitamine E ; interrompre 3 à 7 jours avant et après une chirurgie. Leucostase si lymphocytose élevée. Rupture splénique après l'arrêt du traitement (surveiller la taille de la rate). Infections parfois mortelles, dont infections fongiques invasives (aspergillose, cryptococcose, pneumocystose) et leucoencéphalopathie multifocale progressive : surveillance, prophylaxie si risque accru. Hépatotoxicité, insuffisance hépatique, réactivation de l'hépatite B, hépatite E : bilan hépatique et sérologies virales avant traitement, puis surveillance. Cytopénies de grade 3 ou 4 : numération sanguine mensuelle. Pneumopathie interstitielle. Arythmies (fibrillation auriculaire, tachyarythmie ventriculaire) et insuffisance cardiaque graves ou mortelles, dont morts subites, surtout chez le sujet âgé ou à risque cardiaque : évaluation cardiaque initiale et surveillance ; alternative à envisager en cas de fibrillation auriculaire nécessitant une anticoagulation. Accidents vasculaires cérébraux. Syndrome de lyse tumorale. Cancers cutanés non mélanomateux. Hypertension : surveiller la tension. Lymphohistiocytose hémophagocytaire. Lymphocytose transitoire en début de traitement, sans signification de progression. Contraception efficace. Contient du lactose. Surdosage : pas d'antidote, surveillance et traitement symptomatique.
Interactions
Métabolisme principal par le CYP3A4. Inhibiteurs puissants (kétoconazole : exposition multipliée par 24 à 29 ; clarithromycine, télithromycine, itraconazole, voriconazole, posaconazole, ritonavir, cobicistat, néfazodone…) : à éviter, sinon 140 mg par jour ou interruption. Inhibiteurs modérés (érythromycine, fluconazole, ciprofloxacine, diltiazem, vérapamil, amiodarone, dronédarone, imatinib, crizotinib, aprépitant…) : 280 mg par jour. Pamplemousse et oranges de Séville : à éviter. Inducteurs puissants ou modérés (rifampicine : exposition - 90 % ; carbamazépine, phénytoïne) : à éviter ; millepertuis contre-indiqué. Antivitamines K : association à proscrire ; anticoagulants et antiagrégants : risque hémorragique accru. Substrats oraux de la P-gp ou de la BCRP à marge étroite (digoxine, méthotrexate) : les prendre au moins 6 heures avant ou après ; exposition possiblement augmentée à la rosuvastatine. Exposition au vénétoclax augmentée d'environ 1,8 fois en association. Pas d'effet notable sur les contraceptifs oraux ni sur le midazolam.
Grossesse et allaitement
Toxicité fœtale chez l'animal : contraception hautement efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après. Grossesse : ne pas utiliser. Allaitement : à interrompre pendant le traitement. Fertilité : pas d'effet chez le rat, pas de donnée chez l'humain.
Effets indésirables
Très fréquents : pneumonie, infections des voies respiratoires supérieures, infections cutanées, neutropénie, thrombopénie, lymphocytose, sensations vertigineuses, céphalées, hémorragies, ecchymoses, hypertension, diarrhée (47 %), nausées, vomissements, stomatite, constipation, dyspepsie, éruption cutanée, arthralgies, contractures musculaires, douleurs musculosquelettiques, fièvre, œdèmes périphériques, élévation de la créatinine. Fréquents : sepsis, infections urinaires, sinusite, cancers cutanés non mélanomateux, neutropénie fébrile, leucocytose, pneumopathie interstitielle, hyperuricémie, neuropathie périphérique, vision trouble, insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire, épistaxis, pétéchies, urticaire, érythème, ongles cassants, insuffisance rénale aiguë. Peu fréquents : cryptococcose, pneumocystose, aspergillose, réactivation de l'hépatite B, syndrome de lyse tumorale, accident vasculaire cérébral, hémorragie oculaire, uvéite, tachyarythmie ventriculaire, arrêt cardiaque, hématome sous-dural, insuffisance hépatique, angio-œdème, panniculite, vascularite cutanée. Rares : syndrome de leucostase, syndrome de Stevens-Johnson.
Mécanisme d'action
Inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) (code ATC L01EL01) : liaison covalente à la cystéine 481 du site actif, inhibition prolongée de la BTK, élément clé de la signalisation du récepteur antigénique des cellules B, ce qui freine la prolifération, la survie, la migration et l'adhésion des lymphocytes B malins.
Pharmacocinétique
Absorption rapide (pic en 1 à 2 heures) ; biodisponibilité faible à jeun (environ 2,9 %), doublée avec un repas. Liaison aux protéines de 97,3 % ; volume de distribution d'environ 10 000 l. Métabolisme principal par le CYP3A4 en un métabolite dihydrodiol environ 15 fois moins actif. Demi-vie de 4 à 13 heures. Élimination surtout fécale (80 %), moins de 10 % urinaire.
Conservation
Pas de précaution particulière de conservation (durée de conservation de 3 ans).
Source
RCP européen (EMA) d'IMBRUVICA 140 mg, comprimé pelliculé, spécialité commercialisée en France (BDPM, CIS 64209404), rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2, 6.3 et 6.4.
Noms commerciaux en France
IMBRUVICA.