Imatinib
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antinéoplasique - inhibiteur de tyrosine kinase BCR-ABL (thérapie ciblée).
Indications
Leucémie myéloïde chronique (LMC) à chromosome Philadelphie (bcr-abl) positif de l'adulte et de l'enfant : nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle ne peut être envisagée en première intention ; en phase chronique après échec de l'interféron alpha, en phase accélérée ou en crise blastique. Leucémie aiguë lymphoïde Ph+ nouvellement diagnostiquée de l'adulte et de l'enfant, en association avec la chimiothérapie ; LAL Ph+ réfractaire ou en rechute de l'adulte, en monothérapie. Chez l'adulte : syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs associés à un réarrangement du gène du PDGFR ; syndrome hyperéosinophilique avancé et/ou leucémie chronique à éosinophiles avec réarrangement FIP1L1-PDGFR ; tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes Kit (CD117) positives non résécables et/ou métastatiques ; traitement adjuvant des GIST Kit positives à risque significatif de rechute après résection ; dermatofibrosarcome protuberans non résécable, en rechute ou métastatique.
Posologie
Voie orale, au cours d'un repas avec un grand verre d'eau ; 400 ou 600 mg en une prise par jour, 800 mg en deux prises de 400 mg (matin et soir). Comprimés dispersables dans de l'eau plate ou du jus de pomme pour les patients ne pouvant pas avaler. Traitement instauré par un médecin expérimenté dans les hémopathies malignes ou les sarcomes. Adulte : LMC en phase chronique 400 mg/jour ; phase accélérée ou crise blastique 600 mg/jour ; augmentation possible (jusqu'à 600 ou 800 mg en phase chronique, 800 mg en phase avancée) en cas de progression, de réponse insuffisante ou de perte de réponse, en l'absence de toxicité sévère. LAL Ph+ 600 mg/jour ; SMD/SMP 400 mg/jour ; SHE/LCE 100 mg/jour (jusqu'à 400 mg si réponse insuffisante) ; GIST 400 mg/jour (adjuvant : durée étudiée de 36 mois) ; DFSP 800 mg/jour. Enfant : 340 mg/m²/jour dans la LMC (sans dépasser 800 mg ; jusqu'à 570 mg/m² en cas d'échec) et dans la LAL Ph+ (sans dépasser 600 mg) ; pas de données dans la LMC avant 2 ans. Toxicité extra-hématologique sévère : interrompre jusqu'à résolution ; bilirubine supérieure à 3 fois la normale ou transaminases supérieures à 5 fois la normale : interrompre puis reprendre à dose réduite (400 → 300 mg, 600 → 400 mg, 800 → 600 mg ; enfant 340 → 260 mg/m²). Neutropénie ou thrombopénie sévères : interruption ou réduction selon l'indication (tableau du RCP). Insuffisance hépatique : dose minimale de 400 mg/jour, réduite si mal tolérée. Insuffisance rénale ou dialyse : dose initiale de 400 mg/jour avec prudence. Pas d'adaptation chez le sujet âgé.
Contre-indications
Hypersensibilité à l'imatinib ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautions
Interactions par le CYP3A4 : prudence avec les inhibiteurs et les substrats à marge étroite ; éviter les inducteurs puissants. Hypothyroïdie chez les patients thyroïdectomisés sous lévothyroxine (surveiller la TSH). Hépatotoxicité, dont insuffisance et nécrose hépatiques, majorée avec les chimiothérapies à fortes doses : surveiller la fonction hépatique. Rétention hydrique sévère (épanchement pleural, œdème pulmonaire, ascite) : peser régulièrement, surtout chez le sujet âgé ou cardiaque. Insuffisance cardiaque : surveillance étroite des patients à risque ; dans le SHE et les SMD/SMP avec éosinophilie, envisager échocardiographie, troponine et corticothérapie prophylactique. Hémorragies gastro-intestinales et intratumorales (GIST), ectasies vasculaires de l'antre gastrique. Syndrome de lyse tumorale : corriger la déshydratation et l'hyperuricémie avant traitement. Réactivation de l'hépatite B : dépistage du VHB avant traitement et suivi des porteurs. Phototoxicité : éviter l'exposition solaire. Microangiopathie thrombotique : interrompre et explorer l'ADAMTS13. Hémogramme régulier, bilan hépatique et fonction rénale (détérioration possible au long cours). Retard de croissance chez l'enfant : surveiller la croissance.
Interactions
Inhibiteurs du CYP3A4 (ritonavir, lopinavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir ; kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole ; érythromycine, clarithromycine, télithromycine) : hausse des concentrations d'imatinib (ASC + 40 % avec le kétoconazole), prudence. Inducteurs du CYP3A4 (dexaméthasone, phénytoïne, fosphénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine, rifampicine, phénobarbital, primidone, millepertuis) : baisse de l'exposition (ASC jusqu'à - 74 % avec la rifampicine), association à éviter. L'imatinib inhibe le CYP3A4 (ASC de la simvastatine multipliée par 3,5) : prudence avec la ciclosporine, le pimozide, le tacrolimus, le sirolimus, l'ergotamine, la dihydroergotamine, le fentanyl, l'alfentanil, le bortézomib, le docétaxel, la quinidine, les benzodiazépines, les inhibiteurs calciques dihydropyridiniques et les statines. Anticoagulants : préférer l'héparine standard ou de bas poids moléculaire aux antivitamines K. Métoprolol (CYP2D6) : surveillance clinique. Paracétamol à fortes doses : prudence. Lévothyroxine : surveiller la TSH.
Grossesse et allaitement
Contraception efficace pendant le traitement et au moins 15 jours après l'arrêt. Grossesse : à n'utiliser qu'en cas de nécessité absolue (avortements spontanés et anomalies congénitales rapportés ; toxicité sur la reproduction chez l'animal) ; informer la patiente du risque. Allaitement : passage de l'imatinib et de son métabolite actif dans le lait ; ne pas allaiter pendant le traitement et au moins 15 jours après l'arrêt. Fertilité : pas d'étude chez l'homme.
Effets indésirables
Très fréquents : neutropénie, thrombopénie, anémie, céphalées, nausées, diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleurs abdominales, œdème périorbitaire, dermatite et éruption, crampes musculaires, douleurs musculosquelettiques et osseuses, arthralgies, rétention hydrique et œdèmes, fatigue, prise de poids. Fréquents : pancytopénie, neutropénie fébrile, anorexie, insomnie, sensations vertigineuses, paresthésies, troubles du goût, œdème des paupières, conjonctivite, vision trouble, bouffées vasomotrices, hémorragie, dyspnée, épistaxis, toux, reflux, constipation, gastrite, élévation des enzymes hépatiques, prurit, œdème du visage, alopécie, photosensibilité, gonflement articulaire, fièvre, perte de poids. Peu fréquents : infections (zona, herpès, pneumonie, septicémie), insuffisance cardiaque congestive, épanchement pleural, hémorragie gastro-intestinale, hépatite, ictère, insuffisance rénale aiguë, hémorragie cérébrale, hématome sous-dural, ostéonécrose, gynécomastie. Rares : syndrome de lyse tumorale, anémie hémolytique, microangiopathie thrombotique, insuffisance et nécrose hépatiques, infarctus du myocarde, arythmie, fibrose pulmonaire, convulsions, syndrome de Stevens-Johnson, rhabdomyolyse. Fréquence indéterminée : réactivation de l'hépatite B, choc anaphylactique, œdème cérébral, thrombose et embolie, perforation gastro-intestinale, nécrolyse épidermique toxique, DRESS, retard de croissance chez l'enfant, insuffisance rénale chronique.
Mécanisme d'action
Inhibiteur de protéine tyrosine kinase (code ATC L01EA01) : inhibe puissamment la tyrosine kinase Bcr-Abl ainsi que les récepteurs Kit (c-Kit, récepteur du SCF), PDGFR alpha et bêta, CSF-1R et DDR1/DDR2. Inhibe la prolifération et induit l'apoptose des cellules Bcr-Abl positives (LMC, LAL Ph+) et des cellules de GIST porteuses d'une mutation activatrice de Kit.
Pharmacocinétique
Biodisponibilité absolue de 98 %, forte variabilité interindividuelle ; un repas riche en graisses n'affecte que peu l'absorption. Liaison aux protéines plasmatiques d'environ 95 % (albumine, alpha-1-glycoprotéine acide). Métabolisme hépatique principalement par le CYP3A4 en un dérivé N-déméthylé actif. Demi-vie d'environ 18 heures, compatible avec une prise unique quotidienne ; accumulation d'un facteur 1,5 à 2,5 à l'équilibre. Élimination surtout fécale : environ 81 % de la dose en 7 jours (68 % dans les fèces, 13 % dans les urines), dont 25 % sous forme inchangée. Exposition plus élevée en cas d'insuffisance rénale.
Conservation
Comprimé à 100 mg : à conserver à une température ne dépassant pas 30 °C ; comprimé à 400 mg : ne dépassant pas 25 °C ; dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité (durée de conservation de 3 ans).
Source
RCP européen (EMA) de GLIVEC 100 mg, comprimé pelliculé, spécialité commercialisée en France (BDPM, CIS 64936439), rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2, 6.3 et 6.4.
Noms commerciaux en France
GLIVEC.