Ivosidénib
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antinéoplasique - autre thérapie ciblée (KRAS G12C, IDH1, HIF-2α, voie Hedgehog).
Indications
Adulte avec mutation IDH1 R132 : leucémie aiguë myéloïde nouvellement diagnostiquée, non éligible à la chimiothérapie d'induction standard, en association à l'azacitidine ; cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique précédemment traité par au moins une ligne systémique, en monothérapie.
Posologie
Voie orale. Mutation IDH1 R132 confirmée par un test approprié. 500 mg (2 comprimés de 250 mg) une fois par jour, à heure fixe ; LAM : de J1 à J28, avec l'azacitidine 75 mg/m²/jour de J1 à J7 de chaque cycle de 28 jours (au moins 6 cycles recommandés). Ne pas manger dans les 2 heures avant et l'heure qui suit la prise ; éviter le pamplemousse. Inhibiteur modéré ou puissant du CYP3A4 inévitable : réduire à 250 mg par jour. Jusqu'à progression ou intolérance. Pas d'adaptation en cas d'insuffisance rénale légère à modérée ni d'insuffisance hépatique légère ; prudence au-delà.
Contre-indications
Hypersensibilité à l'ivosidénib ou à l'un des excipients. Association à des inducteurs puissants du CYP3A4 ou au dabigatran. Syndrome du QT long congénital ; antécédent familial de mort subite ou d'arythmie ventriculaire polymorphe ; QT/QTc > 500 ms.
Mises en garde et précautions
Allongement de l'intervalle QTc : ECG avant le traitement, chaque semaine les 3 premières semaines puis chaque mois. Syndrome de différenciation (LAM) : corticoïdes systémiques au moins 3 jours et surveillance hémodynamique en cas de suspicion. Inducteur du CYP3A4 : risque de perte d'efficacité des substrats (dont antifongiques azolés et contraceptifs hormonaux). Test de grossesse avant le traitement. Contient du lactose.
Interactions
Contre-indiqués : inducteurs puissants du CYP3A4 (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis) et dabigatran (substrat de la P-gp). Inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 (itraconazole : ASC + 169 %) : préférer des alternatives, sinon 250 mg par jour et surveillance du QTc. Diminue l'exposition aux substrats du CYP3A4 ; inhibe OAT3 et OATP1B1/1B3.
Grossesse et allaitement
Test de grossesse avant le traitement ; contraception efficace chez la femme et l'homme pendant le traitement et au moins 1 mois après, avec une méthode barrière en complément d'une contraception hormonale. Grossesse : toxicité sur la reproduction chez l'animal. Allaitement : interrompre pendant le traitement et au moins 1 mois après.
Effets indésirables
LAM (avec azacitidine) : vomissements (40 %), neutropénie (31 %), thrombopénie (28 %), allongement du QT (21 %), insomnie (19 %) ; graves : syndrome de différenciation (8 %), thrombopénie. Cholangiocarcinome : fatigue (43 %), nausées (42 %), douleur abdominale, diarrhée, diminution de l'appétit, ascite, vomissements, anémie, éruption cutanée.
Mécanisme d'action
Inhibiteur de la forme mutée de l'isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) (code ATC L01XM02) ; l'enzyme mutée convertit l'alpha-cétoglutarate en 2-hydroxyglutarate, qui bloque la différenciation cellulaire et favorise la tumorigenèse.
Pharmacocinétique
Pic en 2 heures environ ; un repas riche en graisses augmente la Cmax d'environ 98 % (d'où la prise à jeun). Substrat du CYP3A4. Demi-vie terminale moyenne d'environ 98 heures.
Conservation
Pas de précautions particulières de température ; flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité (durée de conservation de 5 ans).
Source
RCP européen (EMA) de TIBSOVO 250 mg, comprimé pelliculé, spécialité commercialisée en France (BDPM, CIS 63239234), rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2, 6.3 et 6.4.
Noms commerciaux en France
TIBSOVO.