Nilotinib
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antinéoplasique - inhibiteur de tyrosine kinase BCR-ABL (thérapie ciblée).
Indications
Leucémie myéloïde chronique (LMC) à chromosome Philadelphie positif (Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée, chez l'adulte et l'enfant ; LMC Ph+ en phase chronique ou accélérée de l'adulte, résistante ou intolérante à un traitement antérieur incluant l'imatinib (pas de données dans la crise blastique) ; LMC Ph+ en phase chronique de l'enfant, résistante ou intolérante à l'imatinib.
Posologie
Voie orale, deux prises par jour à environ 12 heures d'intervalle, à jeun : aucun aliment dans les 2 heures avant et l'heure suivant la prise ; gélule avalée entière avec de l'eau (contenu dispersable dans une cuillère à café de compote de pommes, à avaler aussitôt). Traitement instauré par un médecin expérimenté dans la LMC, poursuivi tant qu'il est bénéfique. Adulte : 300 mg deux fois par jour en phase chronique nouvellement diagnostiquée ; 400 mg deux fois par jour en phase chronique ou accélérée après échec de l'imatinib. Enfant (à partir de 2 ans) : 230 mg/m² deux fois par jour, arrondi aux 50 mg (dose unique maximale de 400 mg). Dose oubliée : ne pas rattraper. Neutropénie ou thrombopénie (adulte en phase chronique : neutrophiles inférieurs à 1 × 10⁹/l ou plaquettes inférieures à 50 × 10⁹/l ; phase accélérée : 0,5 et 10 × 10⁹/l) : interrompre, reprendre dans les 2 semaines à la dose initiale après correction, sinon 400 mg une fois par jour. Toxicité extra-hématologique modérée ou sévère : interrompre, puis reprendre à 400 mg une fois par jour (enfant 230 mg/m² une fois par jour). Lipase, bilirubine ou transaminases de grade 3 ou 4 : réduire à 400 mg une fois par jour ou interrompre. Arrêt envisageable sous surveillance spécialisée chez l'adulte en réponse moléculaire profonde (RM4.5) maintenue, après au moins 3 ans de traitement, avec suivi régulier du transcrit BCR-ABL. Pas d'adaptation chez le sujet âgé, en cas d'insuffisance rénale ou hépatique (prudence).
Contre-indications
Hypersensibilité au nilotinib ou à l'un des excipients. Contient du lactose : contre-indiqué en cas d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose.
Mises en garde et précautions
Aplasie médullaire (thrombopénie, neutropénie, anémie) : hémogramme toutes les 2 semaines pendant 2 mois puis chaque mois. Allongement dose-dépendant du QT : ECG avant traitement puis selon la clinique ; corriger et surveiller kaliémie et magnésémie ; prudence en cas de QT long congénital, de maladie cardiaque non contrôlée ou de traitement allongeant le QT ; cas de mort subite chez des patients à antécédents cardiaques. Rétention hydrique sévère (épanchements pleural et péricardique, œdème pulmonaire) : surveiller le poids. Événements cardiovasculaires (artériopathie des membres inférieurs, cardiopathie ischémique, AVC ischémique) : évaluer et traiter les facteurs de risque. Profil lipidique avant traitement, à 3 et 6 mois puis chaque année ; glycémie avant et pendant le traitement. Lipase élevée : prudence en cas d'antécédent de pancréatite. Insuffisance hépatique : exposition augmentée, prudence ; hépatotoxicité plus fréquente chez l'enfant (bilan mensuel). Réactivation de l'hépatite B : dépistage avant traitement. Syndrome de lyse tumorale : corriger déshydratation et hyperuricémie. Gastrectomie totale : absorption réduite. Retard de croissance chez l'enfant. Surdosage : surveillance et traitement symptomatique.
Interactions
Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole : exposition multipliée par 3 ; itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycine, télithromycine) : à éviter, sinon interrompre le nilotinib ou surveiller étroitement le QT ; pamplemousse à éviter. Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine : ASC - 80 %, association à ne pas faire ; phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) : à éviter. Antihistaminiques H2 : environ 10 heures avant ou 2 heures après ; antiacides : 2 heures avant ou après ; inhibiteurs de la pompe à protons utilisables si nécessaire. Le nilotinib inhibe modérément le CYP3A4 (midazolam : ASC multipliée par 2,6) : surveillance et adaptation pour les substrats à marge étroite (alfentanil, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, sirolimus, tacrolimus) ; risque de myopathie avec les statines métabolisées par le CYP3A4. Médicaments allongeant le QT (amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine, sotalol, chloroquine, halofantrine, clarithromycine, halopéridol, méthadone, moxifloxacine) : prudence. Warfarine : contrôler l'INR au moins les 2 premières semaines. Aliments : augmentent fortement l'absorption.
Grossesse et allaitement
Contraception très efficace pendant le traitement et jusqu'à 2 semaines après. Grossesse : ne pas utiliser sauf si la situation clinique le justifie (toxicité sur la reproduction chez l'animal), en informant la patiente ; un arrêt programmé du traitement peut être discuté selon les critères d'éligibilité. Allaitement : ne pas allaiter pendant le traitement et 2 semaines après la dernière dose. Fertilité : pas d'effet chez l'animal.
Effets indésirables
Très fréquents : infection des voies respiratoires supérieures, anémie, thrombopénie, céphalées, toux, nausées, douleurs abdominales, constipation, diarrhée, vomissements, hyperbilirubinémie, éruption, prurit, alopécie, myalgies, arthralgies, douleurs dorsales et des extrémités, fatigue, fièvre, élévation des ALAT et de la lipase, retard de croissance (enfant). Fréquents : pneumonie, infection urinaire, leucopénie, neutropénie, hypothyroïdie, troubles électrolytiques, diabète, hyperglycémie, hypercholestérolémie, dépression, insomnie, sensations vertigineuses, angor, arythmies, allongement du QT, maladie coronarienne, hypertension, artériopathie oblitérante périphérique, dyspnée, pancréatite, anomalies du bilan hépatique, œdème périphérique. Peu fréquents : septicémie, accident vasculaire cérébral, hémorragie cérébrale, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, épanchements pleural et péricardique, hypertension pulmonaire, hémorragie digestive, hépatite, insuffisance rénale. Rares : réactivation de l'hépatite B, syndrome de lyse tumorale, choc hémorragique, perforation digestive, mort subite.
Mécanisme d'action
Inhibiteur de tyrosine kinase BCR-ABL (code ATC L01EA03) à forte affinité pour le site de liaison de l'ATP : inhibe la protéine BCR-ABL sauvage et 32 des 33 formes mutantes résistantes à l'imatinib testées ; inhibe aussi les récepteurs du PDGF, KIT et de l'éphrine, avec peu d'effet sur les autres kinases (dont SRC).
Pharmacocinétique
Pic plasmatique 3 heures après la prise ; absorption d'environ 30 % ; l'alimentation augmente fortement l'exposition (Cmax + 112 %, ASC + 82 %) ; absorption réduite après gastrectomie. Liaison aux protéines d'environ 98 %. Métabolisme hépatique principalement par le CYP3A4, métabolites inactifs. Demi-vie apparente d'environ 17 heures. Élimination principalement fécale (94 % de la dose), dont 69 % sous forme inchangée ; pas d'excrétion rénale notable.
Conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité (durée de conservation de 3 ans).
Source
RCP européen (EMA) de TASIGNA 200 mg, gélule, spécialité commercialisée en France (BDPM, CIS 66460565), rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2, 6.3 et 6.4.
Noms commerciaux en France
NILOTINIB ACCORD, NILOTINIB ZENTIVA, TASIGNA.