Olaparib
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antinéoplasique - inhibiteur de PARP (thérapie ciblée).
Indications
Cancer épithélial de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en traitement d'entretien : avancé avec mutation BRCA1/2, en réponse à une première ligne à base de platine (monothérapie) ; récidivant sensible au platine, en réponse à une chimiothérapie à base de platine (monothérapie) ; avancé avec déficience de la recombinaison homologue (HRD), en réponse à une première ligne associant platine et bévacizumab (avec le bévacizumab). Cancer du sein HER2 négatif avec mutation germinale BRCA1/2 : précoce à haut risque en traitement adjuvant après chimiothérapie (seul ou avec une hormonothérapie) ; localement avancé ou métastatique après anthracycline et taxane (monothérapie). Adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation germinale BRCA1/2, en entretien sans progression après au moins 16 semaines de chimiothérapie à base de platine. Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration : avec mutation BRCA1/2 après une hormonothérapie de nouvelle génération (monothérapie) ; avec l'abiratérone et la prednisone ou prednisolone si la chimiothérapie n'est pas indiquée. Cancer de l'endomètre avancé ou récurrent pMMR, en entretien avec le durvalumab après une première ligne durvalumab-carboplatine-paclitaxel.
Posologie
Voie orale : 300 mg (deux comprimés de 150 mg) deux fois par jour (600 mg par jour), en monothérapie ou en association, pendant ou en dehors des repas, comprimés avalés entiers ; traitement instauré par un médecin expérimenté en cancérologie. Confirmer au préalable, selon l'indication, la mutation BRCA1/2, le statut HRD ou pMMR par un test validé. Cancer de l'ovaire récidivant : débuter au plus tard 8 semaines après la dernière dose de platine. Durée : jusqu'à 2 ans en entretien de première ligne du cancer de l'ovaire (au-delà si maladie résiduelle et bénéfice attendu), 1 an en adjuvant du cancer du sein, sinon jusqu'à progression ou toxicité inacceptable ; maintenir la castration médicale dans le cancer de la prostate. Dose oubliée : prendre la dose suivante à l'heure prévue. Effets indésirables (anémie, nausées, vomissements, diarrhée) : interruption puis réduction à 250 mg puis 200 mg deux fois par jour. Inhibiteurs du CYP3A inévitables : 100 mg deux fois par jour (inhibiteur puissant) ou 150 mg deux fois par jour (inhibiteur modéré). Insuffisance rénale modérée (clairance 31 à 50 ml/min) : 200 mg deux fois par jour ; sévère : non recommandé sauf si le bénéfice l'emporte. Insuffisance hépatique légère ou modérée : pas d'adaptation ; sévère : non recommandé. Pas d'adaptation chez le sujet âgé ; sécurité non établie avant 18 ans.
Contre-indications
Hypersensibilité à l'olaparib ou à l'un des excipients. Allaitement pendant le traitement et pendant un mois après la dernière prise.
Mises en garde et précautions
Toxicité hématologique (anémie, neutropénie, thrombopénie, lymphopénie), érythroblastopénie et anémie hémolytique auto-immune avec le durvalumab : ne pas débuter avant récupération de la toxicité d'un traitement antérieur ; numération initiale, mensuelle pendant 12 mois puis périodique ; interrompre en cas de toxicité sévère ou de transfusions répétées, myélogramme si anomalies persistantes après 4 semaines. Syndrome myélodysplasique et leucémie aiguë myéloïde, le plus souvent mortels : avis hématologique, arrêt si confirmés. Événements thromboemboliques veineux, surtout dans le cancer de la prostate sous privation androgénique. Pneumopathie inflammatoire parfois mortelle : interrompre et explorer devant des symptômes respiratoires, arrêter si confirmée. Hépatotoxicité : bilan hépatique devant des signes, interruption si atteinte suspectée. Toxicité embryofœtale : test de grossesse avant et pendant le traitement, double contraception. Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A : non recommandés. Surdosage : expérience limitée, pas de traitement spécifique, prise en charge symptomatique.
Interactions
Autres anticancéreux myélosuppresseurs (dont agents endommageant l'ADN) : myélotoxicité potentialisée et prolongée. Vaccins et immunosuppresseurs : prudence. Inhibiteurs puissants du CYP3A (itraconazole : exposition multipliée par 2,7 ; télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat) et modérés (érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil) : non recommandés, sinon réduction de dose ; pas de jus de pamplemousse. Inducteurs (rifampicine : exposition - 87 % ; phénytoïne, rifapentine, carbamazépine, névirapine, phénobarbital, millepertuis, éfavirenz, rifabutine) : non recommandés. Substrats du CYP3A à marge étroite (simvastatine, ciclosporine, alcaloïdes de l'ergot, fentanyl, pimozide, sirolimus, tacrolimus, quétiapine) : surveillance. Induction possible des CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et de la P-gp : efficacité des contraceptifs hormonaux possiblement réduite. Substrats de la P-gp (statines, dabigatran, digoxine, colchicine), de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OCT1, de l'OCT2, de l'OAT3 et des MATE (méthotrexate, rosuvastatine, répaglinide, metformine, furosémide) : exposition possiblement augmentée, prudence notamment avec les statines. Pas d'interaction avec l'anastrozole, le létrozole ou le tamoxifène.
Grossesse et allaitement
Grossesse : ne pas utiliser (tératogène et embryotoxique chez l'animal) ; test de grossesse avant le traitement ; deux méthodes de contraception efficaces et complémentaires avant, pendant et 6 mois après la dernière dose (ajouter une méthode non hormonale, efficacité des contraceptifs hormonaux possiblement réduite). Homme : préservatif pendant le traitement et 3 mois après, pas de don de sperme ; contraception très efficace pour la partenaire. Allaitement : contre-indiqué pendant le traitement et un mois après. Fertilité : pas de donnée clinique.
Effets indésirables
Très fréquents : anémie, neutropénie, leucopénie, diminution de l'appétit, sensations vertigineuses, céphalées, dysgueusie, toux, dyspnée, vomissements, diarrhée, nausées, dyspepsie, fatigue et asthénie. Fréquents : lymphopénie, thrombopénie, élévation des transaminases, stomatite, douleur abdominale haute, éruption cutanée, augmentation de la créatinine, thromboembolie veineuse. Peu fréquents : syndrome myélodysplasique et leucémie aiguë myéloïde, hypersensibilité, pneumopathie inflammatoire, dermatite, augmentation du volume globulaire moyen. Rares : angio-œdème, érythème noueux. Fréquence indéterminée : lésion hépatique d'origine médicamenteuse. Effets le plus souvent légers à modérés ; l'anémie est la principale cause d'interruption ou de réduction de dose.
Mécanisme d'action
Inhibiteur puissant des enzymes poly(ADP-ribose) polymérases PARP-1, PARP-2 et PARP-3 (code ATC L01XK01) : il bloque la réparation des cassures simple brin de l'ADN et piège la PARP sur l'ADN, entraînant des cassures double brin létales pour les cellules tumorales déficientes en recombinaison homologue (notamment mutées BRCA1/2).
Pharmacocinétique
Absorption rapide, pic en 1,5 heure environ ; un repas retarde le pic sans modifier notablement l'exposition. Liaison aux protéines d'environ 82 % ; volume de distribution apparent d'environ 158 l. Métabolisme important par les CYP3A4/5 (oxydation puis conjugaisons). Clairance d'environ 7 l/h et demi-vie terminale d'environ 15 heures. Élimination urinaire (44 %) et fécale (42 %), surtout sous forme de métabolites.
Conservation
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité ; pas de précaution particulière de température (durée de conservation de 4 ans).
Source
RCP européen (EMA) de LYNPARZA 100 mg, comprimés pelliculés, spécialité commercialisée en France (BDPM, CIS 64748533), rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2, 6.3 et 6.4.
Noms commerciaux en France
LYNPARZA.