Pégaspargase
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antinéoplasique - enzyme (asparaginase, chimiothérapie).
Indications
Leucémie lymphoblastique aiguë (LLA), en association à d'autres agents antinéoplasiques, chez l'enfant de la naissance à 18 ans et chez l'adulte.
Posologie
Injection intramusculaire ou perfusion intraveineuse, en milieu hospitalier disposant du matériel de réanimation, par des équipes expérimentées en cancérologie. Prémédication 30 à 60 minutes avant : paracétamol, antihistaminique H1 (diphénhydramine par exemple) et antihistaminique H2 (famotidine par exemple). Jusqu'à 21 ans avec une surface corporelle d'au moins 0,6 m² : 2 500 U/m² (3,3 ml/m²) tous les 14 jours ; enfant de moins de 0,6 m² : 82,5 U/kg (0,1 ml/kg) tous les 14 jours ; adulte de plus de 21 ans : 2 000 U/m² (2,67 ml/m²) tous les 14 jours. Surveillance possible par l'activité asparaginase résiduelle avant la dose suivante ; si la cible n'est pas atteinte, envisager une autre préparation d'asparaginase. Voie IM préférable pour les petits volumes (au plus 2 ml par site chez l'enfant et l'adolescent, 3 ml chez l'adulte) ; perfusion IV de 1 à 2 heures dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %, sans autre médicament sur la même ligne. Pas d'adaptation en cas d'insuffisance rénale ou hépatique.
Contre-indications
Hypersensibilité à la pégaspargase ou à l'un des excipients ; insuffisance hépatique sévère (bilirubine supérieure à 3 fois la limite normale, transaminases supérieures à 10 fois la normale) ; antécédent de thrombose grave, de pancréatite (y compris sous L-asparaginase) ou d'hémorragie grave lors d'un traitement antérieur par L-asparaginase.
Mises en garde et précautions
Médicament biologique : enregistrer le nom et le numéro de lot. Anticorps anti-asparaginase possibles (activité réduite) : mesurer l'activité asparaginase. Hypersensibilité et anaphylaxie potentiellement mortelles : prémédication, surveillance pendant une heure après l'administration avec matériel de réanimation (adrénaline, oxygène, corticoïdes) ; arrêt en cas de réaction grave. Pancréatite, parfois hémorragique ou nécrosante et mortelle : surveiller amylase et lipase, interrompre en cas de suspicion, ne pas reprendre si confirmée ; surveiller la glycémie (intolérance au glucose avec la prednisone). Thromboses graves (dont thrombose du sinus sagittal) et troubles de la coagulation (TP, TCA, fibrinogène, antithrombine III) : surveillance avant, pendant et après le traitement, arrêt en cas de thrombose grave. Ostéonécrose chez l'enfant et l'adolescent sous corticoïdes, plus fréquente chez les filles. Hépatotoxicité sévère, maladie veino-occlusive hépatique : bilirubine avant chaque dose, prudence avec les médicaments hépatotoxiques et les inhibiteurs de tyrosine kinase. Encéphalopathie, dont leucoencéphalopathie postérieure réversible. Myélosuppression et infections ; hyperuricémie et néphropathie urique. Hyperammoniémie (nausées, vomissements, céphalées, jusqu'à l'encéphalopathie) : doser l'ammoniémie si symptômes. Surdosage : pas de traitement spécifique.
Interactions
Médicaments liés aux protéines plasmatiques : toxicité majorée. Méthotrexate et cytarabine : synergie s'ils sont donnés avant, antagonisme possible s'ils sont donnés après. Anticoagulants (coumariniques, héparine), dipyridamole, aspirine, AINS, protocoles avec méthotrexate, daunorubicine ou corticoïdes : prudence (saignements ou thromboses). Glucocorticoïdes : troubles de la coagulation plus marqués et risque accru d'ostéonécrose chez l'enfant. Vincristine : à administrer au moins 12 heures avant la pégaspargase (toxicité et neurotoxicité). Contraceptifs oraux : non recommandés (interaction indirecte). Vaccins vivants : pas dans les 3 mois suivant la fin du traitement antileucémique.
Grossesse et allaitement
Contraception efficace non orale chez l'homme et la femme pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt. Grossesse : pas de données ; la L-asparaginase est tératogène chez l'animal ; ne pas utiliser sauf si la situation clinique le justifie. Allaitement : à interrompre pendant le traitement. Fertilité : pas d'étude.
Effets indésirables
Très fréquents : neutropénie fébrile, hypersensibilité, urticaire, réaction anaphylactique, perte d'appétit, hyperglycémie, embolie, pancréatite, diarrhée, douleurs abdominales, nausées, éruption, perte de poids, hypoalbuminémie, élévation des transaminases, de la bilirubine, de la lipase et de l'amylase, hypertriglycéridémie, baisse du fibrinogène et de l'antithrombine III, allongement du TCA. Fréquents : infections, septicémie, anémie, coagulopathie, hyperlipidémie, convulsions, neuropathie motrice périphérique, syncope, thrombose, hypoxie, vomissements, stomatite, ascite, hépatotoxicité, stéatose hépatique, douleurs des extrémités, allongement du TP, hypokaliémie. Rares : leucoencéphalopathie postérieure réversible, pancréatite nécrosante ou hémorragique, nécrose et insuffisance hépatiques, ictère. Fréquence indéterminée : insuffisance médullaire, choc anaphylactique, acidocétose diabétique, hypoglycémie, confusion, accident vasculaire cérébral, hémorragie, thrombose du sinus sagittal, pseudokyste pancréatique, maladie veino-occlusive, ostéonécrose, hyperammoniémie, fièvre.
Mécanisme d'action
L-asparaginase conjuguée au polyéthylène glycol (code ATC L01XX24) : clive l'asparagine en acide aspartique et ammoniaque ; la déplétion en asparagine inhibe la synthèse des protéines, de l'ADN et de l'ARN des blastes leucémiques, incapables de la synthétiser, qui entrent en apoptose. La pégylation ne modifie pas l'activité enzymatique mais prolonge la durée d'action et réduit l'immunogénicité.
Pharmacocinétique
Après injection IM, pic d'activité vers le 5e jour ; demi-vie d'élimination d'environ 5,5 jours. Après perfusion IV de 2 500 U/m², demi-vie d'environ 5,3 jours, volume de distribution d'environ 2 l ; activité d'au moins 0,1 U/ml persistant jusqu'à 18 jours chez plus de 93 % des patients. Protéine de haut poids moléculaire non excrétée par le rein.
Conservation
Flacon : au réfrigérateur entre 2 et 8 °C, ne pas congeler (3 ans). Solution reconstituée : stable 24 heures à 25 °C au plus ; à utiliser de préférence immédiatement, sinon pas plus de 24 heures entre 2 et 8 °C.
Source
RCP européen (EMA) d'ONCASPAR 750 U/ml, poudre pour solution injectable/pour perfusion, spécialité commercialisée en France (BDPM, CIS 61861579), rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2, 6.3 et 6.4.
Noms commerciaux en France
ONCASPAR.