Pembrolizumab
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antinéoplasique - anticorps monoclonal anti-PD-1, inhibiteur de point de contrôle immunitaire (immunothérapie).
Indications
Immunothérapie autorisée, seule ou en association selon des critères précis (expression de PD-L1, statut MSI-H/dMMR, absence de mutation EGFR ou ALK…), dans de nombreux cancers : mélanome avancé ou en adjuvant après résection (adulte et adolescent dès 12 ans) ; cancer bronchique non à petites cellules (périopératoire, adjuvant, première ligne métastatique seul si PD-L1 d'au moins 50 % ou avec chimiothérapie, et ultérieurement) ; mésothéliome pleural non épithélioïde ; lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire (dès 3 ans) ; carcinome urothélial et tumeur de la vessie infiltrant le muscle ; carcinome épidermoïde de la tête et du cou ; carcinome à cellules rénales (avec axitinib ou lenvatinib, ou en adjuvant) ; cancers colorectaux et autres cancers MSI-H ou dMMR (endomètre, estomac, intestin grêle, voies biliaires) ; cancer de l'œsophage ; cancer du sein triple négatif ; cancer de l'endomètre ; cancer du col de l'utérus ; adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique ; carcinome des voies biliaires ; cancer de l'ovaire résistant aux sels de platine. Se référer au RCP pour le libellé exact de chaque indication.
Posologie
Perfusion intraveineuse de 30 minutes (jamais en bolus), sous la supervision de médecins expérimentés ; vérifier qu'il s'agit bien de la forme intraveineuse (non substituable à la forme sous-cutanée). Adulte : 200 mg toutes les 3 semaines ou 400 mg toutes les 6 semaines. Enfant (lymphome de Hodgkin dès 3 ans, mélanome dès 12 ans) : 2 mg/kg (au plus 200 mg) toutes les 3 semaines. Test PD-L1 ou MSI/MMR validé lorsque l'indication l'exige. Traitement jusqu'à progression confirmée ou toxicité inacceptable ; en adjuvant (mélanome, poumon, rein) jusqu'à un an ; schémas périopératoires à nombre de doses défini selon l'indication. En association à une chimiothérapie IV, administrer le pembrolizumab en premier. Pas de réduction de dose : suspension (par exemple pneumopathie de grade 2, colite de grade 2 ou 3, hépatite ou néphrite de grade 2) ou arrêt définitif (grade 4 ou grade 3 récurrent) selon les effets immunologiques ; hypothyroïdie traitée sans interruption. Carte patient à remettre. Pas d'adaptation chez le sujet âgé ni en cas d'insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée.
Contre-indications
Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautions
Médicament biologique : enregistrer le nom et le numéro de lot. Effets indésirables à médiation immunitaire, parfois sévères ou mortels, pouvant toucher plusieurs organes et survenir après l'arrêt : pneumopathie, colite, hépatite, néphrite, endocrinopathies (insuffisance surrénale, hypophysite, diabète de type 1 avec acidocétose, hypo- et hyperthyroïdie), réactions cutanées sévères, myocardite, encéphalite, syndrome de Guillain-Barré, myosite, uvéite… Conduite : éliminer une autre cause, suspendre et donner des corticoïdes (1 à 2 mg/kg/jour de prednisone), décroissance sur au moins un mois ; reprise possible dans les 12 semaines si grade 1 au plus et prednisone de 10 mg/jour au plus ; arrêt définitif pour grade 4 ou grade 3 récurrent (et myocardite, encéphalite ou Guillain-Barré de grade 3 ou 4). Risque accru en cas de maladie auto-immune préexistante. Rejet de greffe d'organe solide ; complications de greffe allogénique de cellules souches. Réactions sévères à la perfusion : arrêt définitif si grade 3 ou 4. Prudence en association à une chimiothérapie après 75 ans. Patients exclus des études : métastases cérébrales actives, VIH, hépatites B ou C, maladie auto-immune active, pneumopathie interstitielle, traitement immunosuppresseur.
Interactions
Pas d'interaction métabolique attendue (catabolisme protéique). Éviter les corticoïdes et immunosuppresseurs systémiques avant le début du traitement (possible baisse d'efficacité) ; ils restent utilisables ensuite pour traiter les effets immunologiques, et en prémédication ou comme antiémétiques avec une chimiothérapie.
Grossesse et allaitement
Contraception efficace pendant le traitement et au moins 4 mois après la dernière dose. Grossesse : ne pas utiliser sauf si l'état de la patiente l'exige (passage placentaire des IgG4 ; pertes fœtales accrues par blocage de PD-L1 chez l'animal). Allaitement : interrompre l'allaitement ou le traitement selon le bénéfice. Fertilité : pas de données cliniques.
Effets indésirables
En monothérapie. Très fréquents : anémie, hypothyroïdie, diminution de l'appétit, céphalées, dyspnée, toux, diarrhée, douleurs abdominales, nausées, vomissements, constipation, prurit, éruption cutanée, douleurs musculosquelettiques, arthralgies, fatigue, asthénie, œdème, fièvre. Fréquents : pneumonie, thrombopénie, neutropénie, lymphopénie, réaction à la perfusion, hyperthyroïdie, troubles électrolytiques, insomnie, étourdissements, neuropathie périphérique, sécheresse oculaire, arythmie, hypertension, pneumopathie inflammatoire, colite, hépatite, réactions cutanées sévères, vitiligo, myosite, arthrite, syndrome pseudo-grippal, élévation des transaminases. Peu fréquents : insuffisance surrénale, hypophysite, thyroïdite, diabète de type 1, syndrome myasthénique, uvéite, myocardite, péricardite, pancréatite, néphrite. Rares : anémie hémolytique, syndrome de Guillain-Barré, encéphalite, myélite, méningite aseptique, vascularite, cholangite sclérosante, perforation de l'intestin grêle, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, hypoparathyroïdie. Fréquence indéterminée : rejet de greffe d'organe solide.
Mécanisme d'action
Anticorps monoclonal humanisé de type IgG4 (code ATC L01FF02) dirigé contre le récepteur PD-1 des lymphocytes T : bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2 exprimés par les tumeurs et leur microenvironnement, levant le frein immunitaire et potentialisant la réponse antitumorale des lymphocytes T (inhibiteur de point de contrôle immunitaire).
Pharmacocinétique
Administration IV, biodisponibilité complète. Volume de distribution faible (environ 6 l). Catabolisme non spécifique, sans métabolisme contribuant à la clairance. Clairance d'environ 195 ml/jour à l'équilibre ; demi-vie terminale d'environ 22 jours ; état d'équilibre après 16 semaines (accumulation d'un facteur 2,1). Exposition proportionnelle à la dose.
Conservation
Flacon : au réfrigérateur entre 2 et 8 °C, sans congeler, dans la boîte à l'abri de la lumière (2 ans). Solution diluée : à utiliser de préférence immédiatement, sinon au plus 7 jours entre 2 et 8 °C ou 12 heures à température ambiante ; ne pas congeler.
Source
RCP européen (EMA) de KEYTRUDA 25 mg/mL, solution à diluer pour perfusion, spécialité commercialisée en France (BDPM, CIS 62689214), rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2, 6.3 et 6.4.
Noms commerciaux en France
KEYTRUDA.