Pémétrexed
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antinéoplasique - antimétabolite antifolique (chimiothérapie).
Indications
Mésothéliome pleural malin non résécable, sans chimiothérapie antérieure, en association avec le cisplatine. Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique d'histologie non à prédominance épidermoïde : en première ligne avec le cisplatine ; en maintenance en monothérapie après une chimiothérapie à base de sel de platine en l'absence de progression ; en deuxième ligne en monothérapie.
Posologie
Perfusion intraveineuse de 10 minutes après dilution, le premier jour de chaque cycle de 21 jours, sous le contrôle d'un médecin qualifié en chimiothérapie. 500 mg/m², seul ou suivi environ 30 minutes plus tard du cisplatine 75 mg/m² en 2 heures (avec antiémétiques et hydratation). Prémédication obligatoire : dexaméthasone 4 mg deux fois par jour la veille, le jour et le lendemain de la perfusion (réactions cutanées) ; acide folique oral 350 à 1 000 µg par jour (au moins 5 doses dans les 7 jours précédant la première perfusion, puis pendant tout le traitement et 21 jours après) et vitamine B12 1 000 µg en intramusculaire la semaine précédant la première dose puis tous les 3 cycles. Avant chaque cycle : neutrophiles d'au moins 1 500/mm³, plaquettes d'au moins 100 000/mm³, clairance de la créatinine d'au moins 45 ml/min, bilirubine au plus 1,5 fois et transaminases au plus 3 fois la normale (5 fois en cas de métastases hépatiques). Réduction à 75 % (neutrophiles inférieurs à 500/mm³ ou plaquettes inférieures à 50 000/mm³ au nadir, toxicité non hématologique de grade 3 ou 4, diarrhée sévère) ou 50 % (plaquettes basses avec saignement, mucite de grade 3 ou 4 pour le pémétrexed) ; arrêt après 2 réductions inefficaces ou en cas de neurotoxicité de grade 3 ou 4. Non recommandé si la clairance de la créatinine est inférieure à 45 ml/min. Pas d'adaptation chez le sujet âgé.
Contre-indications
Hypersensibilité au pémétrexed ou à l'un des excipients ; allaitement ; vaccin contre la fièvre jaune.
Mises en garde et précautions
Dépression médullaire (neutropénie, thrombopénie, anémie), toxicité dose-limitante : ne pas administrer avant récupération (neutrophiles d'au moins 1 500/mm³, plaquettes d'au moins 100 000/mm³). La supplémentation en acide folique et vitamine B12 réduit nettement la toxicité ; la dexaméthasone réduit les réactions cutanées. Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de 45 à 79 ml/min) : éviter les AINS et l'aspirine à forte dose 2 jours avant, le jour et 2 jours après la perfusion (5 jours avant pour les AINS à demi-vie longue). Atteintes rénales graves (insuffisance rénale aiguë, nécrose tubulaire, diabète insipide néphrogénique) : surveiller la fonction rénale et la natrémie. Épanchement pleural ou ascite : ponction évacuatrice à envisager avant la perfusion. Déshydratation sévère avec le cisplatine : antiémétiques et hydratation. Événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires, surtout chez les patients à risque. Vaccins vivants déconseillés. Pneumopathie radique et réactivation de zones irradiées. Contraception pendant le traitement et 6 mois après chez la femme ; chez l'homme, pas de conception pendant le traitement et 3 mois après, conservation du sperme à proposer. Surdosage : surveillance de l'hémogramme, acide folinique à envisager.
Interactions
Contre-indiqué : vaccin contre la fièvre jaune ; autres vaccins vivants atténués déconseillés (préférer les vaccins inactivés). Médicaments néphrotoxiques (aminosides, diurétiques de l'anse, dérivés du platine, ciclosporine) et inhibiteurs de l'OAT3 (probénécide, pénicilline, inhibiteurs de la pompe à protons) : clairance du pémétrexed diminuée, prudence. AINS à forte dose (ibuprofène au-delà de 1 600 mg/jour) et aspirine d'au moins 1,3 g/jour : élimination diminuée et toxicité accrue ; à éviter autour de la perfusion en cas d'insuffisance rénale légère à modérée. Antivitamines K : contrôles plus fréquents de l'INR. Pas d'effet notable attendu sur les médicaments métabolisés par le cytochrome P450.
Grossesse et allaitement
Grossesse : suspecté de provoquer des malformations ; ne pas utiliser sauf nécessité absolue. Contraception efficace pendant le traitement et 6 mois après chez la femme ; chez l'homme, contraception et pas de conception pendant le traitement et 3 mois après. Allaitement contre-indiqué. Fertilité : risque de stérilité irréversible chez l'homme, conservation du sperme à proposer.
Effets indésirables
Très fréquents : infections, pharyngite, neutropénie, leucopénie, baisse de l'hémoglobine, stomatite, anorexie, vomissements, diarrhée, nausées, éruption et exfoliation cutanées, baisse de la clairance de la créatinine, hausse de la créatinine, fatigue. Fréquents : septicémie, neutropénie fébrile, thrombopénie, hypersensibilité, déshydratation, troubles du goût, neuropathies périphériques, sensations vertigineuses, conjonctivite et sécheresse oculaire, insuffisance cardiaque, arythmie, dyspepsie, constipation, douleurs abdominales, élévation des transaminases, hyperpigmentation, prurit, érythème polymorphe, alopécie, urticaire, insuffisance rénale, fièvre, œdème, inflammation des muqueuses. Peu fréquents : pancytopénie, accident vasculaire cérébral, hémorragie intracrânienne, angor, infarctus du myocarde, ischémie périphérique, embolie pulmonaire, pneumopathie interstitielle, hémorragie et perforation digestives, colite, œsophagite. Rares : anémie hémolytique auto-immune, choc anaphylactique, hépatite. Très rares : syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, dermatoses bulleuses. Fréquence indéterminée : diabète insipide néphrogénique, nécrose tubulaire rénale.
Mécanisme d'action
Antifolate multicible (code ATC L01BA04) : inhibe la thymidylate synthétase, la dihydrofolate réductase et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase, enzymes clés de la synthèse de la thymidine et des nucléotides puriques ; ses formes polyglutamates, retenues dans les cellules tumorales, prolongent son action.
Pharmacocinétique
Volume de distribution d'environ 9 l/m² ; liaison aux protéines d'environ 81 %. Métabolisme hépatique limité. Élimination urinaire, principalement par sécrétion tubulaire (OAT3) : 70 à 90 % de la dose inchangée en 24 heures. Clairance d'environ 92 ml/min et demi-vie de 3,5 heures si la fonction rénale est normale. Pharmacocinétique non modifiée par le cisplatine ni par la supplémentation vitaminique.
Conservation
Ne pas congeler (flacon non ouvert : 3 ans). Solution diluée stable 28 jours entre 2 et 8 °C et 7 jours entre 20 et 30 °C, mais à utiliser de préférence immédiatement (au plus 24 heures entre 2 et 8 °C).
Source
RCP ANSM/BDPM de PEMETREXED EVER PHARMA 25 mg/mL, solution à diluer pour perfusion (CIS 66053847), texte mis à jour le 10/01/2025, rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2, 6.3 et 6.4.
Noms commerciaux en France
ALIMTA, ARMISARTE, PEMETREXED ACCORD, PEMETREXED EG, PEMETREXED EVER PHARMA, PEMETREXED FRESENIUS KABI, PEMETREXED STRAGEN, PEMETREXED VIATRIS.