Sunitinib
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antinéoplasique - inhibiteur de tyrosine kinase des récepteurs du VEGF, antiangiogénique (thérapie ciblée).
Indications
Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables ou métastatiques de l'adulte, après échec de l'imatinib par résistance ou intolérance. Cancer du rein avancé ou métastatique de l'adulte. Tumeurs neuroendocrines du pancréas non résécables ou métastatiques, bien différenciées, en progression, chez l'adulte.
Posologie
Voie orale, pendant ou en dehors des repas ; traitement instauré par un médecin expérimenté en cancérologie. GIST et cancer du rein : 50 mg une fois par jour pendant 4 semaines, suivies de 2 semaines sans traitement (cycle de 6 semaines). Tumeurs neuroendocrines du pancréas : 37,5 mg une fois par jour en continu. Ajustements par paliers de 12,5 mg selon la tolérance (GIST et rein : entre 25 et 75 mg par jour ; pancréas : maximum étudié 50 mg par jour) ; interruptions possibles. Éviter les inhibiteurs et inducteurs puissants du CYP3A4 ; à défaut, réduction jusqu'à 37,5 mg (GIST, rein) ou 25 mg (pancréas) avec un inhibiteur, augmentation jusqu'à 87,5 mg (GIST, rein) ou 62,5 mg (pancréas) avec un inducteur, sous surveillance. Dose oubliée : ne pas la rattraper. Pas d'adaptation initiale en cas d'insuffisance hépatique légère ou modérée ni d'insuffisance rénale (y compris en hémodialyse) ; non recommandé en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Pas de différence chez le sujet âgé ; sécurité non établie avant 18 ans.
Contre-indications
Hypersensibilité au sunitinib ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautions
Dépigmentation de la peau et des cheveux, syndrome main-pied ; réactions cutanées sévères (érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, parfois mortels) : interrompre, ne pas réintroduire si confirmées ; pyoderma gangrenosum. Hémorragies parfois mortelles (digestives, respiratoires, urinaires, cérébrales, tumorales) ; non autorisé dans le cancer du poumon ; surveillance sous anticoagulant. Perforation digestive. Hypertension, parfois sévère : la dépister et la traiter, interrompre si non contrôlée. Neutropénie, thrombopénie, anémie : numération au début de chaque cycle. Insuffisance cardiaque, cardiomyopathie, baisse de la fraction d'éjection, ischémie et infarctus : évaluer la FEVG ; interrompre en cas d'insuffisance cardiaque. Allongement du QT et torsades de pointes : prudence en cas d'antécédent, de bradycardie, de troubles électrolytiques ou de médicaments allongeant le QT. Thromboses veineuses et artérielles, anévrismes et dissections artérielles, microangiopathie thrombotique (arrêt). Dysfonction thyroïdienne : bilan initial puis tous les 3 mois. Pancréatite et hépatotoxicité parfois mortelles : bilan hépatique avant et à chaque cycle, arrêt si insuffisance hépatique. Insuffisance rénale, protéinurie, syndrome néphrotique (arrêt). Fistules. Retard de cicatrisation (interrompre avant une chirurgie majeure). Ostéonécrose de la mâchoire, surtout avec les bisphosphonates intraveineux : examen dentaire préalable. Angio-œdème, convulsions et leucoencéphalopathie postérieure réversible, syndrome de lyse tumorale, infections sévères dont fasciite nécrosante, hypoglycémie, encéphalopathie hyperammoniémique. Surdosage : pas d'antidote, traitement symptomatique, vomissements provoqués ou lavage gastrique si nécessaire.
Interactions
Métabolisme par le CYP3A4. Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole : exposition + 51 % ; ritonavir, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, jus de pamplemousse) : à éviter, sinon réduction de dose. Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine : exposition - 46 % ; dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) : à éviter, sinon augmentation de dose. Inhibiteurs de la BCRP : interaction possible. Médicaments allongeant le QT et antiarythmiques : prudence. Anticoagulants (warfarine, acénocoumarol) : surveillance des plaquettes et de l'INR. Bisphosphonates intraveineux : risque accru d'ostéonécrose de la mâchoire. Antidiabétiques : risque d'hypoglycémie, ajuster si besoin.
Grossesse et allaitement
Contraception efficace chez la femme en âge de procréer. Grossesse : ne pas utiliser sauf si le bénéfice justifie le risque (malformations fœtales chez l'animal). Allaitement : contre-indiqué pendant le traitement. Fertilité masculine et féminine possiblement altérée (données animales).
Effets indésirables
Très fréquents : neutropénie, thrombopénie, anémie, leucopénie, hypothyroïdie, diminution de l'appétit, insomnie, sensations vertigineuses, céphalées, troubles du goût, hypertension, dyspnée, épistaxis, toux, stomatite, douleurs abdominales, vomissements, diarrhée, dyspepsie, nausées, constipation, décoloration de la peau, syndrome main-pied, éruption cutanée, modification de la couleur des cheveux, sécheresse cutanée, douleurs des extrémités, arthralgies, dorsalgies, inflammation des muqueuses, fatigue, œdèmes, fièvre. Fréquents : infections (virales, respiratoires, cutanées, urinaires), abcès, sepsis, lymphopénie, déshydratation, hypoglycémie, dépression, neuropathie périphérique, œdème périorbitaire, ischémie myocardique, baisse de la fraction d'éjection, thrombose veineuse profonde, bouffées de chaleur, embolie pulmonaire, épanchement pleural, reflux, dysphagie, hémorragie digestive, œsophagite, alopécie, exfoliation cutanée, myalgies, insuffisance rénale, protéinurie, perte de poids, anomalies biologiques (lipase, amylase, transaminases, créatinine, acide urique). Peu fréquents : fasciite nécrosante, pancytopénie, hypersensibilité, hyperthyroïdie, hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie, allongement du QT, infarctus, hémorragie tumorale ou pulmonaire, perforation digestive, pancréatite, fistule, insuffisance hépatique, cholécystite, ostéonécrose de la mâchoire, trouble de la cicatrisation. Rares : microangiopathie thrombotique, angio-œdème, thyroïdite, syndrome de lyse tumorale, torsades de pointes, hépatite, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, rhabdomyolyse, syndrome néphrotique. Fréquence indéterminée : anévrismes et dissections artérielles, encéphalopathie hyperammoniémique.
Mécanisme d'action
Inhibiteur de multiples récepteurs à activité tyrosine kinase (code ATC L01EX01) : VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3, PDGFRα et PDGFRβ, KIT, FLT3, CSF-1R et RET, impliqués dans la croissance tumorale, la néoangiogenèse et la progression métastatique ; son principal métabolite a la même activité.
Pharmacocinétique
Pic plasmatique en 6 à 12 heures, sans effet de l'alimentation. Accumulation à doses répétées, équilibre en 10 à 14 jours. Liaison aux protéines de 95 % (90 % pour le métabolite) ; volume de distribution d'environ 2 230 l. Métabolisme par le CYP3A4 en un métabolite actif déséthylé (23 à 37 % de l'exposition). Demi-vies d'environ 40 à 60 heures (sunitinib) et 80 à 110 heures (métabolite). Élimination surtout fécale (61 %), 16 % urinaire.
Conservation
Pas de précaution particulière de conservation (durée de conservation de 3 ans).
Source
RCP européen (EMA) de SUNITINIB ACCORD 50 mg, gélule, spécialité commercialisée en France (BDPM, CIS 62927092), rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2, 6.3 et 6.4.
Noms commerciaux en France
SUNITINIB ACCORD, SUNITINIB BIOGARAN, SUNITINIB EG, SUNITINIB SANDOZ, SUNITINIB TEVA, SUNITINIB VIATRIS, SUNITINIB ZENTIVA.