Thiotépa
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antinéoplasique - agent alkylant (chimiothérapie).
Indications
En association avec d'autres chimiothérapies, chez l'adulte et l'enfant : conditionnement, avec ou sans irradiation corporelle totale, préalable à une greffe allogénique ou autologue de cellules souches hématopoïétiques dans les maladies hématologiques ; chimiothérapie intensive avec support d'une greffe de cellules souches dans les tumeurs solides.
Posologie
Perfusion intraveineuse de 2 à 4 heures par cathéter veineux central, sous la supervision d'un médecin expérimenté dans le conditionnement avant greffe ; poudre reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables puis diluée dans 500 ml de chlorure de sodium à 0,9 % (1 000 ml au-delà de 500 mg ; chez l'enfant, concentration finale de 0,5 à 1 mg/ml). Dose selon le type de greffe, la maladie et le protocole, avec une dose cumulée maximale à ne pas dépasser. Adulte, greffe autologue : maladies hématologiques de 125 à 300 mg/m² par jour pendant 2 à 4 jours (maximum cumulé 900 mg/m² ; lymphome du système nerveux central 185 mg/m² par jour pendant 2 jours ; myélome 150 à 250 mg/m² par jour pendant 3 jours) ; tumeurs solides de 120 à 250 mg/m² par jour pendant 2 à 5 jours (maximum cumulé 800 mg/m², variable selon la tumeur). Adulte, greffe allogénique : maladies hématologiques de 185 à 481 mg/m² par jour pendant 1 à 3 jours (maximum cumulé 555 mg/m²). Enfant : greffe autologue de tumeurs solides de 150 à 350 mg/m² par jour pendant 2 à 3 jours (maximum cumulé 1 050 mg/m²) ; greffe allogénique de 125 à 250 mg/m² par jour pendant 1 à 3 jours (maximum cumulé 375 mg/m²), selon l'indication (leucémie, thalassémie, drépanocytose, cytopénie réfractaire, maladies génétiques). Insuffisance rénale légère ou modérée : pas d'adaptation, prudence. Insuffisance hépatique : prudence, surtout si sévère. Pas d'adaptation chez le sujet âgé. Porter des gants pour la préparation ; en cas de contact, laver abondamment.
Contre-indications
Hypersensibilité au thiotépa. Grossesse et allaitement. Vaccin contre la fièvre jaune et vaccins vivants viraux ou bactériens.
Mises en garde et précautions
Myélosuppression profonde chez tous les patients (granulocytopénie, thrombopénie, anémie) : numérations fréquentes, quotidiennes pendant le traitement et au moins 30 jours après la greffe ; transfusions et G-CSF selon les besoins ; prophylaxie anti-infectieuse (antibactérienne, antifongique, antivirale) pendant la neutropénie. Hépatotoxicité et maladie veino-occlusive hépatique (risque accru après radiothérapie, au moins 3 cycles de chimiothérapie ou greffe antérieure) : surveiller transaminases, phosphatases alcalines et bilirubine. Surveiller les fonctions cardiaque et rénale. Toxicité pulmonaire additive avec le busulfan, la fludarabine et le cyclophosphamide. Encéphalopathie après irradiation cérébrale ou craniospinale ; leucoencéphalopathie parfois mortelle après chimiothérapies multiples (dont méthotrexate) et radiothérapie. Cancérogène connu chez l'homme : risque de cancer secondaire. Ne pas administrer en même temps que le cyclophosphamide (le thiotépa après la fin de la perfusion de cyclophosphamide). Surveillance avec les inhibiteurs du CYP2B6 ou du CYP3A4. Fertilité diminuée : cryoconservation du sperme ; contraception. Surdosage : myéloablation et pancytopénie, pas d'antidote, surveillance hématologique et mesures de soutien.
Interactions
Vaccin contre la fièvre jaune : contre-indiqué (maladie vaccinale généralisée mortelle) ; autres vaccins vivants : non recommandés, attendre au moins 3 mois après l'arrêt (préférer un vaccin inactivé). Phénytoïne : non recommandée (convulsions, ou toxicité accrue ou perte d'efficacité du cytotoxique). Métabolisme par les CYP2B6 et CYP3A4 : inhibiteurs (clopidogrel, ticlopidine, antifongiques azolés, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de protéase) et inducteurs (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital) modifient l'exposition au thiotépa et à son métabolite actif : suivi clinique. Faible inhibiteur du CYP2B6 : concentrations possiblement augmentées d'ifosfamide, tamoxifène, bupropion, éfavirenz ; activation du cyclophosphamide diminuée (ne pas les administrer simultanément). Ciclosporine, tacrolimus : immunosuppression excessive. Succinylcholine : action prolongée de 5 à 15 minutes (inhibition de la pseudocholinestérase). Autres myélosuppresseurs (cyclophosphamide, melphalan, busulfan, fludarabine, tréosulfan) : toxicité hématologique accrue. Anticoagulants oraux : surveillance plus fréquente de l'INR.
Grossesse et allaitement
Grossesse : contre-indiquée (létalité embryofœtale et tératogénicité chez l'animal) ; test de grossesse avant traitement, contraception efficace pendant le traitement et au moins 6 mois après chez la femme ; l'homme ne doit pas concevoir pendant le traitement et au moins 3 mois après. Allaitement : contre-indiqué. Fertilité masculine et féminine diminuée : cryoconservation du sperme à envisager.
Effets indésirables
Chez l'adulte, dans le cadre du conditionnement avant greffe. Très fréquents : sensibilité accrue aux infections, sepsis, leucopénie, thrombopénie, neutropénie fébrile, anémie, pancytopénie, réaction aiguë et chronique du greffon contre l'hôte, anorexie, hyperglycémie, confusion, vertiges, céphalées, vision trouble, encéphalopathie, convulsions, paresthésies, conjonctivite, baisse de l'audition, acouphènes, arythmie, lymphœdème, hypertension, syndrome de pneumonie idiopathique, épistaxis, nausées, stomatite, œsophagite, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, entérite, colite, maladie veino-occlusive hépatique, hépatomégalie, ictère, éruption cutanée, prurit, alopécie, dorsalgies, myalgies, arthralgies, cystite hémorragique, azoospermie, aménorrhée, fièvre, asthénie, frissons, œdème généralisé, inflammation des muqueuses, élévation des transaminases et de la bilirubine. Fréquents : cancer secondaire, hypersensibilité, hypopituitarisme, anxiété, anévrisme intracrânien, troubles extrapyramidaux, troubles cognitifs, hémorragie cérébrale, cataracte, tachycardie, insuffisance cardiaque, hémorragie, embolie, œdème pulmonaire, pneumonite, constipation, perforation digestive, iléus, érythème, insuffisance rénale, hématurie, symptômes de ménopause, infertilité, défaillance multiviscérale. Peu fréquents : syndrome de choc toxique, délire, hallucinations, cardiomyopathie, myocardite, hypoxie, ulcère digestif, troubles de la pigmentation. Fréquence indéterminée : leucoencéphalopathie, réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).
Mécanisme d'action
Agent alkylant polyfonctionnel apparenté aux moutardes à l'azote (code ATC L01AC01) : action radiomimétique par libération de radicaux éthylène-imines qui alkylent l'ADN (guanine en N-7) et rompent ses liaisons ; son effet dose-limitant est l'aplasie médullaire.
Pharmacocinétique
Administration intraveineuse uniquement (instable en milieu acide). Très lipophile ; volume de distribution de 40,8 à 75 l/m², liaison faible aux protéines (fraction libre de 70 à 90 %) ; exposition dans le liquide céphalorachidien quasi équivalente à celle du plasma. Métabolisme hépatique rapide et intense par les CYP2B et CYP3A en TEPA, métabolite actif. Demi-vie d'élimination de 1,5 à 4,1 heures. Élimination urinaire des métabolites (environ 11 % sous forme de TEPA et de thiotépa-mercapturate, 0,5 % sous forme inchangée).
Conservation
Flacon non ouvert : à conserver et transporter au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), sans congeler (durée de conservation de 30 mois pour 15 mg, 3 ans pour 100 mg). Après reconstitution : 80 heures entre 2 °C et 8 °C ; après dilution : 48 heures entre 2 °C et 8 °C ou 6 heures à 25 °C (stabilité physico-chimique), à utiliser immédiatement d'un point de vue microbiologique.
Source
RCP européen (EMA) de TEPADINA 100 mg, poudre pour concentré pour solution pour perfusion, spécialité commercialisée en France (BDPM, CIS 65410278), rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2, 6.3 et 6.4.
Noms commerciaux en France
TEPADINA, THIOTEPA FRESENIUS KABI, THIOTEPA RIEMSER, THIOTEPA VIVANTA.