Topiramate
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antiépileptique / préventif de la migraine.
Indications
Épilepsie en monothérapie chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de plus de 6 ans : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire et crises généralisées tonico-cloniques primaires. Épilepsie en association chez l'enfant à partir de 2 ans, l'adolescent et l'adulte : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire, crises généralisées tonico-cloniques primaires et crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut. Prophylaxie de la migraine chez l'adulte après évaluation attentive des autres options ; non destiné au traitement de la crise.
Posologie
Voie orale, pendant ou en dehors des repas. Débuter à faible dose puis augmenter progressivement jusqu'à la dose efficace, selon la réponse clinique ; le dosage plasmatique n'est pas nécessaire. L'ajout ou le retrait de phénytoïne ou de carbamazépine peut imposer d'ajuster la dose de topiramate ; rarement, l'ajout de topiramate à la phénytoïne impose d'ajuster celle-ci. Arrêt toujours progressif pour limiter le risque de crises : dans les essais, diminution hebdomadaire de 50 à 100 mg chez l'adulte épileptique, de 25 à 50 mg chez l'adulte traité jusqu'à 100 mg par jour pour une migraine, et sur 2 à 8 semaines chez l'enfant. Monothérapie de l'épilepsie chez l'adulte et l'enfant de 10 ans et plus (notice américaine) : dose recommandée 400 mg par jour en 2 prises, atteinte par paliers hebdomadaires (matin/soir) : semaine 1, 25/25 mg ; semaine 2, 50/50 mg ; semaine 3, 75/75 mg ; semaine 4, 100/100 mg ; semaine 5, 150/150 mg ; semaine 6, 200/200 mg. Enfant de 2 à 9 ans : dose selon le poids ; 25 mg le soir la première semaine, puis 50 mg par jour (25 mg 2 fois) la deuxième semaine si toléré, puis augmentation de 25 à 50 mg par jour chaque semaine, la dose minimale d'entretien étant visée en 5 à 7 semaines. Posologies de l'association et de la prophylaxie migraineuse : texte non disponible (tronqué par les bases).
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. Prophylaxie de la migraine : grossesse ; femme en âge de procréer sauf si les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies. Épilepsie : grossesse sauf en l'absence d'alternative appropriée ; femme en âge de procréer sauf si les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies.
Mises en garde et précautions
Surveillance adaptée si un arrêt rapide est médicalement nécessaire. Comme avec les autres antiépileptiques, augmentation possible de la fréquence des crises ou apparition de nouveaux types de crises (surdosage, baisse des concentrations des antiépileptiques associés, évolution de la maladie ou effet paradoxal). Hydratation suffisante indispensable : réduit le risque de lithiase rénale et, avant et pendant l'effort ou l'exposition à la chaleur, le risque d'effets indésirables liés à la chaleur. Programme de prévention de la grossesse : le topiramate peut provoquer des malformations congénitales majeures et un retard de croissance fœtale ; certaines données suggèrent un risque accru de troubles du neurodéveloppement après exposition in utero ; contre-indiqué chez la femme en âge de procréer sauf si les conditions du programme sont remplies, évaluées au cas par cas (suite tronquée par la base). La notice américaine détaille par ailleurs les risques graves suivants : myopie aiguë et glaucome secondaire par fermeture de l'angle, anomalies du champ visuel, oligohidrose et hyperthermie, acidose métabolique, idées et comportements suicidaires, effets cognitifs et neuropsychiatriques, baisse de la densité minérale osseuse, effets négatifs sur la croissance, DRESS, réactions cutanées graves, anaphylaxie et angiœdème, hyperammoniémie et encéphalopathie (avec ou sans acide valproïque), lithiase rénale, hypothermie avec l'acide valproïque.
Interactions
Effets du topiramate sur les autres antiépileptiques : pas de modification des concentrations à l'équilibre de phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital ou primidone, sauf chez certains patients où la phénytoïne augmente (inhibition probable du CYP2C19) : doser la phénytoïne en cas de signes de toxicité. Aucun effet sur la lamotrigine (topiramate 100 à 400 mg par jour), ni de la lamotrigine sur le topiramate. Le topiramate inhibe le CYP2C19 et peut interférer avec les substances métabolisées par cette voie (diazépam, imipramine, moclobémide, proguanil, oméprazole). Effets des autres antiépileptiques : la phénytoïne et la carbamazépine diminuent la concentration plasmatique du topiramate. Suite tronquée par la base.
Grossesse et allaitement
Un avis spécialisé sur les risques pour le fœtus liés aux crises et au traitement antiépileptique doit être donné aux femmes en âge de procréer, notamment en projet de grossesse ou enceintes ; réévaluer le traitement en cas de projet de grossesse ; éviter l'arrêt brutal chez la femme épileptique (crises aux conséquences graves pour la mère et le fœtus) ; privilégier la monothérapie. Le topiramate est tératogène chez la souris, le rat et le lapin ; chez l'humain, il traverse le placenta (concentrations similaires dans le sang du cordon et le sang maternel). Les registres de grossesse montrent chez les enfants exposés in utero en monothérapie des malformations congénitales majeures et un retard de croissance fœtale (suite, dont l'allaitement, tronquée par la base). Contre-indiqué pendant la grossesse dans la migraine, et dans l'épilepsie sauf absence d'alternative.
Effets indésirables
Sécurité évaluée chez 4 111 patients de 20 essais en double aveugle (3 182 sous topiramate, 929 sous placebo) et 2 847 patients d'essais ouverts ; effets le plus souvent légers à modérés. Tableau détaillé des fréquences non restitué par la base. Effets indésirables graves signalés par la notice américaine : myopie aiguë et glaucome secondaire par fermeture de l'angle, anomalies du champ visuel, oligohidrose et hyperthermie, acidose métabolique, idées et comportements suicidaires, effets cognitifs et neuropsychiatriques, baisse de la densité minérale osseuse, retentissement sur la croissance, DRESS, réactions cutanées graves, anaphylaxie et angiœdème, hyperammoniémie et encéphalopathie, lithiase rénale, hypothermie avec l'acide valproïque. Surdosage : convulsions, somnolence, troubles de la parole, vision floue, diplopie, altération de l'idéation, léthargie, troubles de la coordination, stupeur, hypotension, douleurs abdominales, agitation, vertiges, dépression ; acidose métabolique sévère possible ; décès rapportés en cas d'intoxication polymédicamenteuse. Traitement : arrêt, mesures de soutien, bonne hydratation ; l'hémodialyse élimine efficacement le topiramate.
Mécanisme d'action
Antiépileptique (ATC N03AX11), monosaccharide substitué par un sulfamate ; mécanisme précis inconnu. Trois propriétés pourraient contribuer à son efficacité : blocage, dépendant du temps, des potentiels d'action répétitifs, évoquant un blocage des canaux sodiques dépendant de leur état ; augmentation de la fréquence d'activation des récepteurs GABA-A par le GABA et du flux d'ions chlorure, potentialisant ce neurotransmetteur inhibiteur, sans être bloquée par le flumazénil ni prolonger l'ouverture du canal (à la différence des barbituriques) ; possible modulation d'un sous-type de récepteur GABA-A insensible aux benzodiazépines. Suite tronquée par la base.
Pharmacocinétique
Comprimé pelliculé et gélule bioéquivalents. Demi-vie plasmatique longue, cinétique linéaire, clairance surtout rénale, faible liaison protéique, pas de métabolite actif cliniquement pertinent ; inducteur enzymatique faible ; prise indifférente par rapport aux repas ; pas de relation constante entre concentrations et efficacité ou effets indésirables. Absorption rapide et importante : après 100 mg, Cmax moyenne de 1,5 µg/ml en 2 à 3 heures ; absorption d'au moins 81 % ; pas d'effet cliniquement significatif de l'alimentation. Liaison aux protéines plasmatiques de 13 à 17 % ; site de liaison érythrocytaire de faible capacité, saturable au-delà de 4 µg/ml ; volume de distribution inversement proportionnel à la dose. Suite tronquée par la base.
Conservation
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité (flacon bien fermé).
Source
RCP (SmPC) eMC/MHRA, TOPAMAX 100 mg comprimé, rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2 et 6.4 ; complété pour la posologie et les effets indésirables graves par la notice officielle USPI (FDA, DailyMed) de TOPAMAX, rubriques Dosage and Administration et Adverse Reactions.