Vénétoclax
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antinéoplasique - inhibiteur de BCL-2 (thérapie ciblée).
Indications
Leucémie lymphoïde chronique (LLC) de l'adulte : non précédemment traitée, en association avec l'acalabrutinib (avec ou sans obinutuzumab), avec l'obinutuzumab ou avec l'ibrutinib ; après au moins un traitement antérieur, en association avec le rituximab ; en monothérapie en présence d'une délétion 17p ou d'une mutation TP53 chez les patients inéligibles ou en échec à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B, ou en leur absence après échec d'une chimio-immunothérapie et d'un tel inhibiteur. Leucémie aiguë myéloïde nouvellement diagnostiquée de l'adulte inéligible à une chimiothérapie intensive, en association avec un agent hypométhylant.
Posologie
Voie orale, une fois par jour à heure fixe, au cours d'un repas, comprimés avalés entiers avec de l'eau, le matin pendant la titration ; éviter pamplemousse, oranges amères et carambole. Traitement instauré et surveillé par un médecin expérimenté en cancérologie. LLC : titration sur 5 semaines (20, 50, 100, 200 puis 400 mg par jour), puis 400 mg par jour ; durée selon l'association (14 cycles de 28 jours avec l'acalabrutinib, 12 cycles avec l'obinutuzumab, 12 cycles après 3 cycles d'ibrutinib seul, 24 mois avec le rituximab débuté après 7 jours à 400 mg, jusqu'à progression en monothérapie). LAM : 100 mg au jour 1, 200 mg au jour 2, puis 400 mg par jour avec l'azacitidine (75 mg/m² des jours 1 à 7) ou la décitabine (20 mg/m² des jours 1 à 5) par cycle de 28 jours, jusqu'à progression ou toxicité. Prévention du syndrome de lyse tumorale : évaluer la masse tumorale (scanner) et la biologie, hydratation (1,5 à 2 l par jour dès 2 jours avant), allopurinol débuté 2 à 3 jours avant (rasburicase si risque élevé), surveillance biologique répétée aux premières doses et à chaque palier (hospitalisation si risque élevé) ; LAM : leucocytes < 25 × 10⁹/l avant de débuter. Toxicités : interruption puis reprise à la même dose ou à la dose inférieure (400, 300, 200, 100, 50, 20, 10 mg). Inhibiteurs du CYP3A : puissants contre-indiqués pendant la titration dans la LLC, sinon 100 mg par jour ou moins ; modérés : réduire d'au moins 50 %. Dose oubliée : la prendre dans les 8 heures, sinon reprendre le lendemain ; en cas de vomissement, ne pas reprendre. Insuffisance rénale (clairance < 80 ml/min) : prophylaxie renforcée du syndrome de lyse ; sévère ou dialyse : seulement si le bénéfice l'emporte. Insuffisance hépatique sévère : réduire la dose d'au moins 50 %. Pas d'adaptation chez le sujet âgé ; sécurité non établie avant 18 ans.
Contre-indications
Hypersensibilité au vénétoclax ou à l'un des excipients. LLC : inhibiteurs puissants du CYP3A en début de traitement et pendant la phase de titration. Tous les patients : préparations à base de millepertuis.
Mises en garde et précautions
Syndrome de lyse tumorale, parfois mortel ou nécessitant une dialyse, dès 6 à 8 heures après la première dose et à chaque augmentation (cas mortels après une seule dose de 20 mg) : respecter strictement évaluation du risque, prophylaxie, titration et surveillance ; risque accru en cas d'insuffisance rénale, de masse tumorale importante ou de splénomégalie. Neutropénie de grade 3 ou 4 et infections graves, dont septicémies mortelles : hémogramme pendant tout le traitement, interruption ou réduction de dose, G-CSF si besoin. Vaccins vivants : à proscrire pendant le traitement et jusqu'à la reconstitution des lymphocytes B. Éviter les inducteurs puissants ou modérés du CYP3A, ainsi que les inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP pendant la titration. Contraception hautement efficace. Surdosage : pas d'antidote, non dialysable ; surveillance des signes de syndrome de lyse et traitement symptomatique.
Interactions
Métabolisme principal par le CYP3A. Inhibiteurs puissants du CYP3A (kétoconazole : exposition multipliée par 6,4 ; ritonavir, posaconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine) : contre-indiqués pendant la titration dans la LLC, sinon réduction à 100 mg ou moins ; inhibiteurs modérés (ciprofloxacine, diltiazem, érythromycine, fluconazole, vérapamil) : réduction d'au moins 50 % ; reprendre la dose antérieure 2 à 3 jours après leur arrêt ; pamplemousse, oranges amères, carambole à éviter. Inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP : à éviter pendant la titration. Ibrutinib : exposition au vénétoclax augmentée d'environ 1,8 fois. Inducteurs (rifampicine : exposition - 71 % ; carbamazépine, phénytoïne, bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil) : à éviter ; millepertuis contre-indiqué. Chélateurs des acides biliaires : déconseillés (sinon prendre le vénétoclax 4 à 6 heures après). Warfarine : surveiller l'INR. Substrats de la P-gp ou de la BCRP à marge étroite (digoxine, dabigatran, évérolimus, sirolimus) : association déconseillée ou espacée ; statines : surveiller leur toxicité. Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons : sans effet.
Grossesse et allaitement
Contraception hautement efficace pendant le traitement et 30 jours après, avec une méthode mécanique en complément d'une contraception hormonale. Grossesse : déconseillé (toxicité fœtale chez l'animal). Allaitement : à interrompre pendant le traitement. Fertilité masculine possiblement altérée : avis sur la conservation du sperme.
Effets indésirables
LLC, très fréquents : pneumonie, infections des voies respiratoires supérieures et urinaires, neutropénie, anémie, lymphopénie, hyperkaliémie, hyperphosphatémie, hypocalcémie, diarrhée, vomissements, nausées, constipation, fatigue ; fréquents : septicémie, neutropénie fébrile, syndrome de lyse tumorale, hyperuricémie, augmentation de la créatinine. LAM (en association avec un agent hypométhylant), très fréquents : pneumonie, septicémie, infection urinaire, neutropénie, neutropénie fébrile, anémie, thrombopénie, hypokaliémie, diminution de l'appétit, sensations vertigineuses ou syncope, céphalées, hypotension, hémorragies, dyspnée, nausées, diarrhée, vomissements, stomatite, douleurs abdominales, arthralgies, fatigue, asthénie, perte de poids, élévation de la bilirubine ; fréquents : syndrome de lyse tumorale, cholécystite ou lithiase biliaire.
Mécanisme d'action
Inhibiteur puissant et sélectif de la protéine anti-apoptotique BCL-2 (code ATC L01XX52), surexprimée dans les cellules de LLC et de LAM : il se lie au sillon BH3 de BCL-2 et libère les protéines pro-apoptotiques (BIM), déclenchant la perméabilisation mitochondriale, l'activation des caspases et l'apoptose.
Pharmacocinétique
Pic plasmatique en 5 à 8 heures ; exposition multipliée par 3 à 5 avec un repas (prise au cours d'un repas). Liaison aux protéines quasi totale (fraction libre < 0,01 %) ; volume de distribution apparent de 256 à 321 l. Métabolisme principal par le CYP3A4 (métabolite M27 peu actif). Demi-vie terminale d'environ 26 heures, accumulation faible. Élimination quasi exclusivement fécale (plus de 99,9 %), moins de 0,1 % urinaire.
Conservation
Pas de précaution particulière de conservation (durée de conservation de 2 ans pour les comprimés à 10 et 50 mg, 3 ans pour 100 mg).
Source
RCP européen (EMA) de VENCLYXTO 100 mg, comprimé pelliculé, spécialité commercialisée en France (BDPM, CIS 63696471), rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2, 6.3 et 6.4.
Noms commerciaux en France
VENCLYXTO.