Artemether + lumefant
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antipaludéen - association à base d'artémisinine (ACT).
Indications
Traitement de l'accès palustre non compliqué à Plasmodium falciparum chez l'adulte, l'enfant et le nourrisson de plus de 5 kg. Non évalué dans le paludisme sévère (neuropaludisme, œdème pulmonaire, insuffisance rénale) ni dans le paludisme à P. vivax, P. malariae ou P. ovale. Non indiqué en prophylaxie.
Posologie
Comprimé à 20 mg d'artéméther/120 mg de luméfantrine. Cure de 6 prises sur 60 heures : première prise au diagnostic, puis 8, 24, 36, 48 et 60 heures après. Nombre de comprimés par prise selon le poids : 5 à < 15 kg, 1 comprimé ; 15 à < 25 kg, 2 comprimés ; 25 à < 35 kg, 3 comprimés ; ≥ 35 kg et ≥ 12 ans, 4 comprimés (24 comprimés au total). Nourrisson < 5 kg : aucune recommandation de dose. À prendre au cours d'un repas ou avec une boisson lactée (absorption très faible à jeun) ; reprendre l'alimentation normale dès qu'elle est tolérée. Vomissement dans l'heure suivant la prise : réadministrer une dose complète. Comprimés pouvant être écrasés chez le jeune enfant et le nourrisson. Sujet âgé, insuffisance rénale, insuffisance hépatique légère à modérée : pas d'adaptation ; prudence en cas d'insuffisance rénale ou hépatique sévère. Une seconde cure s'est montrée efficace en cas de réinfestation.
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients. Traitement concomitant par un médicament métabolisé par le CYP2D6 (métoprolol, imipramine, amitriptyline, clomipramine, neuroleptiques). Traitement concomitant par un médicament allongeant l'intervalle QTc : antiarythmiques de classes IA et III, neuroleptiques, antidépresseurs, macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et triazolés, terfénadine, astémizole, cisapride, flécaïnide. Antécédents de troubles du rythme symptomatiques, bradycardie cliniquement significative, insuffisance cardiaque congestive avec baisse de la fraction d'éjection. Hypokaliémie ou hypomagnésémie. Traitement concomitant par un inducteur puissant du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis).
Mises en garde et précautions
Allongement de l'intervalle QT possible, comme avec d'autres antipaludiques (halofantrine, quinine, quinidine) : respecter les contre-indications cardiaques et électrolytiques. Non évalué dans le paludisme grave : ne pas utiliser dans ce cas. Éviter l'association à un autre antipaludique (surveillance ECG si indispensable). Patients sous antirétroviraux ou inducteurs modérés du CYP3A4 : risque de perte d'efficacité antipaludique. Contraception hormonale : ajouter une méthode non hormonale pendant environ un mois. Prise indispensable avec des aliments ou une boisson lactée pour garantir l'absorption. Insuffisance hépatique ou rénale sévère : prudence. Contient moins de 1 mmol de sodium par comprimé.
Interactions
Contre-indiqués : médicaments métabolisés par le CYP2D6 (inhibé par la luméfantrine) ; médicaments allongeant le QTc ; inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine : exposition à l'artéméther −89 %, à la DHA −85 %, à la luméfantrine −68 %). Autres antipaludiques : association déconseillée sauf absence d'alternative (surveillance ECG, correction électrolytique) ; quinine IV après Riamet : allongement du QTc majoré, surveiller l'ECG et tenir compte de la longue demi-vie de la luméfantrine ; après méfloquine : absorption de la luméfantrine diminuée, prendre au cours d'un repas. Inhibiteurs du CYP3A4 (kétoconazole…) : prudence (hausse de la luméfantrine, risque d'allongement du QT). Antirétroviraux : prudence — lopinavir/ritonavir (artéméther et DHA −40 %, luméfantrine × 2 à 3), névirapine (artéméther −72 % en ASC), éfavirenz (artéméther −50 %, DHA −45 %, luméfantrine −20 %) : risque de perte d'efficacité ou d'allongement du QT. Contraceptifs hormonaux systémiques : efficacité possiblement diminuée, ajouter une contraception non hormonale pendant environ un mois. Substrats du CYP3A4 : concentrations possiblement diminuées. Jus de pamplemousse : prudence (exposition à l'artéméther doublée).
Grossesse et allaitement
1er trimestre : utilisation non recommandée lorsque d'autres antipaludiques adaptés et efficaces sont disponibles (risque de grossesse pathologique non exclu ; effet embryotoxique de l'artéméther chez l'animal). 2e et 3e trimestres : données chez plus de 1 200 femmes sans augmentation des grossesses pathologiques ni effet tératogène ; traitement envisageable si le bénéfice pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus. Allaitement : ne pas allaiter pendant le traitement (passage dans le lait suggéré chez l'animal).
Effets indésirables
Adulte et adolescent — très fréquents : perte d'appétit, troubles du sommeil, céphalées, étourdissements, palpitations, vomissements, douleurs abdominales, nausées, myalgies, asthénie, fatigue ; fréquents : insomnie, paresthésies, mouvements cloniques, allongement du QT, toux, diarrhées, rash, prurit, troubles de la marche. Enfant — très fréquents : toux (22,7 %), vomissements (20,2 %), céphalées (17,1 %), perte d'appétit (16,8 %), douleurs abdominales (12,1 %) ; fréquents : fatigue, diarrhées, nausées, troubles du sommeil, étourdissements, allongement du QT (5,3 %), anomalies du bilan hépatique, rash. Peu fréquents : ataxie, hypoesthésie, somnolence, urticaire, anomalies du bilan hépatique (adulte). Réactions d'hypersensibilité : rares chez l'enfant, fréquence indéterminée chez l'adulte.
Mécanisme d'action
Schizonticide sanguin (code ATC P01BF01), association fixe artéméther/luméfantrine dans un rapport 1/6. Les deux principes actifs agissent dans la vacuole digestive du parasite en perturbant la transformation de l'hème toxique en hémozoïne : l'artéméther, dérivé de l'artémisinine, par des radicaux libres issus du clivage de son pont endoperoxyde par le fer de l'hème ; la luméfantrine en interférant avec la polymérisation de l'hème. Ils inhibent ensuite la synthèse des acides nucléiques et des protéines du parasite. Activité puissante sur l'élimination des gamétocytes.
Pharmacocinétique
Artéméther rapidement absorbé et métabolisé (premier passage, CYP3A4/5) en dihydroartémisinine (DHA) active ; pic d'environ 2 heures pour les deux ; demi-vie d'environ 2 heures. Luméfantrine très lipophile : absorption débutant dans les 2 heures, pic en 6 à 8 heures, métabolisée par le CYP3A4 ; élimination très lente (demi-vie de 2 à 6 jours), principalement fécale. Absorption fortement augmentée par un repas gras (artéméther × 2, luméfantrine × 16 chez le volontaire sain ; × 2 chez le patient impaludé) : moins de 10 % de la luméfantrine absorbée à jeun. Liaison aux protéines : 95,4 % (artéméther), 99,7 % (luméfantrine). Excrétion urinaire négligeable. Grande variabilité inter- et intra-individuelle.
Conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Source
RCP ANSM/BDPM, RIAMET 20 mg/120 mg, comprimé (CIS 65574434), rubriques 4.1 à 4.8, 5.1, 5.2 et 6.4.