Méthotrexate
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antimétabolite - immunosuppresseur/antinéoplasique.
Indications
Traitement des maladies néoplasiques, telles que les tumeurs trophoblastiques et les leucémies. Traitement symptomatique du psoriasis sévère, rebelle et invalidant, ne répondant pas suffisamment aux autres traitements.
Posologie
Mise en garde : dans le psoriasis, le méthotrexate ne doit être utilisé qu'une fois par semaine ; les erreurs de posologie peuvent entraîner des effets graves, voire mortels. Chimiothérapie antinéoplasique : actif par voie orale et parentérale ; solution injectable administrable par voie intramusculaire, intraveineuse, intra-artérielle ou intrathécale ; dose fonction du poids ou de la surface corporelle ; se référer aux protocoles locaux validés pour le méthotrexate et le sauvetage par acide folinique. Choriocarcinome et maladies trophoblastiques apparentées : 15 à 30 mg par jour par voie orale ou IM pendant 5 jours, cures répétables 3 à 5 fois selon les besoins, séparées d'au moins une semaine de repos jusqu'à disparition des signes de toxicité ; efficacité évaluée par le dosage quantitatif de l'HCG urinaire des 24 heures. (Suite de la rubrique tronquée dans la base eMC.)
Contre-indications
Insuffisance rénale significative (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) pour les doses inférieures à 100 mg/m2, et insuffisance rénale modérée (clairance inférieure à 60 ml/min) pour les doses supérieures à 100 mg/m2. Insuffisance hépatique significative. Dyscrasies sanguines préexistantes (hypoplasie médullaire significative, leucopénie, thrombopénie, anémie). Infections actives ; syndrome d'immunodéficience avéré ou biologique. Hypersensibilité au méthotrexate ou à l'un des excipients. Grossesse. Allaitement.
Mises en garde et précautions
À n'utiliser que par des médecins expérimentés dans la chimiothérapie par antimétabolites. Réactions toxiques graves, parfois mortelles : réserver aux maladies néoplasiques indiquées ou au psoriasis sévère, rebelle et invalidant ; informer le patient des risques et assurer une surveillance médicale constante. Évaluer le besoin face aux risques ; la plupart des effets sont réversibles s'ils sont détectés tôt : réduire la dose ou arrêter et prendre les mesures correctrices ; reprendre avec prudence. Psoriasis : préciser sur l'ordonnance le jour de prise. (Rubrique tronquée dans la base eMC.)
Interactions
Médicaments fortement liés aux protéines (salicylés, hypoglycémiants, diurétiques, sulfamides, phénytoïne, tétracyclines, chloramphénicol, acide para-aminobenzoïque, anti-inflammatoires acides) : toxicité accrue par déplacement. Médicaments néphrotoxiques (dont l'alcool) : à éviter, surtout à forte dose de méthotrexate. Mercaptopurine : biodisponibilité augmentée, adaptation de dose possible. Cytarabine IV avec méthotrexate intrathécal : risque accru d'effets neurologiques graves (céphalées, paralysie, coma, épisodes pseudo-vasculaires). L-asparaginase : antagonisme de l'effet du méthotrexate. Hépatotoxiques (léflunomide, azathioprine, sulfasalazine, rétinoïdes, alcool) : surveillance étroite du risque hépatique. (Rubrique tronquée dans la base eMC.)
Grossesse et allaitement
Grossesse : contre-indiqué dans les indications non oncologiques ; en chimiothérapie anticancéreuse, ne pas utiliser chez la femme enceinte ou susceptible de l'être sauf si le bénéfice maternel dépasse le risque fœtal. Informer hommes et femmes du risque pour la reproduction. Tératogène chez l'homme (mort fœtale, fausses couches, malformations craniofaciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des membres) ; toxicité sur la reproduction chez l'animal, surtout au premier trimestre. Grossesse pendant le traitement ou dans les 6 mois suivants : information sur les risques et échographies de contrôle du développement fœtal. Allaitement : contre-indiqué (passage dans le lait, risque d'effets graves chez le nourrisson). (Rubrique tronquée dans la base eMC.)
Effets indésirables
Effets les plus fréquents : stomatite ulcéreuse, leucopénie, nausées et gêne abdominale. Anaphylaxie très rare. Autres : malaise, fatigue excessive, frissons et fièvre, étourdissements, diminution de la résistance aux infections. Incidence et gravité généralement liées à la dose. Infections rapportées : sepsis, pharyngite, gingivite, furoncle, infections opportunistes parfois mortelles (pneumonie dont pneumocystose, nocardiose, histoplasmose, cryptococcose, zona, herpès, infection à cytomégalovirus), réactivation de l'hépatite B, aggravation de l'hépatite C, cystite, vaginite. Suite de la liste tronquée dans la base eMC.
Mécanisme d'action
Antimétabolite agissant principalement par inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase, enzyme qui réduit l'acide folique en acide tétrahydrofolique nécessaire à la synthèse de l'ADN et à la réplication cellulaire ; inhibe aussi la synthèse des anticorps. Les tissus à prolifération active (cellules malignes, moelle osseuse, cellules fœtales, muqueuses buccale et intestinale, spermatogonies, cellules vésicales) sont les plus sensibles. Dans le psoriasis, la production accrue des cellules épithéliales cutanées fonde son utilisation. Activité immunosuppressive, en partie par inhibition de la multiplication lymphocytaire.
Pharmacocinétique
Absorption rapide et complète par voie IM (15 mg/m2) ; pic sérique en 0,5 à 2 heures après administration IV, IM ou intra-artérielle. Volume de distribution initial d'environ 0,18 l/kg, à l'équilibre de 0,4 à 0,8 l/kg. Transport actif membranaire en compétition avec les folates réduits ; diffusion passive prépondérante au-delà de 100 µmol/l. Large distribution tissulaire (reins, vésicule biliaire, rate, foie, peau), rétention de plusieurs semaines dans les reins et de plusieurs mois dans le foie ; accumulation possible en cas de doses quotidiennes répétées. Traverse le placenta et passe dans le lait ; faibles quantités dans la salive. Liaison aux protéines sériques d'environ 50 %. (Rubrique tronquée dans la base eMC.)
Conservation
Présentations 50 mg/2 ml, 250 mg/10 ml et 500 mg/20 ml : à conserver à une température ne dépassant pas 25 °C, sans congeler, dans l'emballage extérieur. Présentation 1 g/40 ml : au réfrigérateur (2 °C à 8 °C).
Source
RCP (SmPC) eMC/MHRA, MÉTHOTREXATE 25 mg/ml solution injectable, rubriques 4.1 à 4.8, 5.1, 5.2 et 6.4.
Noms commerciaux au Congo
Noms commerciaux en France
IMENOR, METHOTREXATE ACCORD, METHOTREXATE BIODIM, METHOTREXATE TEVA, METHOTREXATE VIATRIS, METOTAB, NOVATREX.