Acide valproïque sel de sodium
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antiépileptique / thymorégulateur.
Indications
Chez l'adulte et l'enfant, en monothérapie ou en association : épilepsies généralisées (crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, syndrome de Lennox-Gastaut) et épilepsies partielles (avec ou sans généralisation secondaire). Chez la fille et la femme en âge de procréer, uniquement en cas d'inefficacité ou d'intolérance des autres traitements, dans le cadre du programme de prévention de la grossesse.
Posologie
Traitement instauré et surveillé par un spécialiste de l'épilepsie (obligatoire chez la fille et la femme en âge de procréer, recommandé chez l'adolescent et l'homme en âge de procréer). Dose initiale habituelle 10 à 15 mg/kg/jour, puis augmentation jusqu'à la dose optimale : adulte 20 à 30 mg/kg/jour, enfant 30 mg/kg/jour ; au-delà, surveillance étroite. Sujet âgé : selon le contrôle des crises. Posologie guidée surtout par la réponse clinique ; dosage plasmatique possible (zone efficace 40 à 100 mg/L). Mise en route : sans autre antiépileptique, paliers tous les 2 à 3 jours (dose optimale en une semaine environ) ; en relais d'autres antiépileptiques, introduction progressive sur environ deux semaines. Comprimé LP 500 mg réservé à l'adulte et à l'enfant de plus de 17 kg, non adapté avant 6 ans (fausse route) ; 1 ou 2 prises par jour au cours des repas, sans écraser ni croquer. Insuffisance rénale : réduction possible ; hémodialyse : augmentation possible.
Contre-indications
Grossesse, sauf absence d'alternative appropriée. Femme en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies. Hypersensibilité au valproate, au divalproate, au valpromide ou à l'un des excipients. Hépatite aiguë ou chronique. Antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère, notamment médicamenteuse. Porphyrie hépatique. Troubles connus du cycle de l'urée. Déficit systémique primaire en carnitine non corrigé. Troubles mitochondriaux liés à la POLG (ex. syndrome d'Alpers-Huttenlocher), et enfant de moins de 2 ans suspect d'un tel trouble. Association au millepertuis.
Mises en garde et précautions
Tératogène majeur : environ 11 % de malformations majeures et jusqu'à 30 à 40 % de retards de développement chez les enfants exposés in utero, sans dose seuil sûre ; chez la femme en âge de procréer, programme de prévention de la grossesse obligatoire. Chez l'homme et l'adolescent, informer d'un risque possible de troubles neurodéveloppementaux chez l'enfant en cas de traitement dans les 3 mois précédant la conception et discuter d'une contraception efficace jusqu'à 3 mois après l'arrêt. Atteinte hépatique sévère, surtout chez le nourrisson et l'enfant de moins de 3 ans et en polythérapie ; pancréatite parfois mortelle (arrêt précoce) ; hyperammoniémie avec troubles neurologiques (troubles du cycle de l'urée, hypocarnitinémie) ; stupeur ou encéphalopathie, surtout en polythérapie ou lors d'une augmentation brusque des doses. Surveiller le poids (risque d'ovaires polykystiques) et la coagulation. Ne pas arrêter brutalement. Surdosage : coma calme, myosis, dépression respiratoire, hypotension ; carnitine IV en cas d'hyperammoniémie.
Interactions
Contre-indiqué : millepertuis. Déconseillés : lamotrigine (concentrations augmentées) ; carbapénèmes (baisse de 60 à 100 % de l'acide valproïque en deux jours). Précautions d'emploi : acétazolamide, phénobarbital, primidone, phénytoïne, topiramate, zonisamide (hyperammoniémie et encéphalopathie) ; aztréonam, rifampicine, méthotrexate, métamizole, œstrogènes y compris contraceptifs (baisse du valproate, risque de crises) ; carbamazépine (surdosage en son métabolite et baisse du valproate) ; felbamate (surdosage en valproate) ; clozapine (neutropénie, myocardite) ; nimodipine (+50 %) ; propofol ; rufinamide (enfant < 30 kg : 600 mg/jour maximum) ; zidovudine (toxicité hématologique). Éviter les salicylés chez l'enfant de moins de 3 ans (toxicité hépatique) et les médicaments conjugués au pivalate (hypocarnitinémie) ; surveillance hépatique avec les autres antiépileptiques hépatotoxiques et le cannabidiol. Le valproate n'est pas inducteur enzymatique : il ne diminue pas l'efficacité des œstroprogestatifs ni des antivitamines K.
Grossesse et allaitement
Contre-indiqué pendant la grossesse, sauf absence d'alternative appropriée, et chez la femme en âge de procréer hors programme de prévention de la grossesse : environ 11 % de malformations congénitales majeures en monothérapie, troubles neurodéveloppementaux (y compris autisme) dose-dépendants et aussi en polythérapie, jusqu'à 30 à 40 % de retards de développement chez l'enfant d'âge préscolaire, surdité possible, risque de nouveau-né petit pour l'âge gestationnel ; pas de dose seuil excluant le risque. En cas de grossesse, consultation urgente du spécialiste, sans arrêt brutal. Allaitement : passage dans le lait (1 à 10 % des taux sériques maternels) ; troubles hématologiques observés chez des nourrissons allaités.
Effets indésirables
Malformations congénitales et troubles neurodéveloppementaux après exposition in utero. Très fréquents : tremblements, nausées. Fréquents : anémie, thrombopénie (dose-dépendante), prise de poids, troubles extrapyramidaux, stupeur, sédation, convulsions, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus, vertiges, pertes d'audition, vomissements, hyperplasie gingivale, stomatite, douleurs épigastriques, diarrhée transitoire, incontinence urinaire, chute des cheveux, troubles des ongles, hyponatrémie, hémorragie, hépatopathies, irrégularités menstruelles, confusion, hallucinations, agressivité, agitation et troubles de l'attention (surtout chez l'enfant). Peu fréquents : leucopénie, pancytopénie, coma, encéphalopathie, léthargie, syndromes parkinsoniens réversibles, ataxie, paresthésies, épanchement pleural, pancréatite parfois mortelle, insuffisance rénale, angio-œdème, réactions cutanées, SIADH, hyperandrogénie, vascularite, hypothermie, œdèmes, aménorrhée, ostéopénie et fractures. Rares : aplasie médullaire, agranulocytose, anomalies de la coagulation, déficit en biotine, diplopie, troubles cognitifs réversibles, syndrome de Fanconi, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, DRESS, hypothyroïdie, hyperammoniémie, syndrome myélodysplasique, troubles de la fertilité masculine, ovaires polykystiques, lupus, rhabdomyolyse. Fréquence indéterminée : hypocarnitinémie, hyperpigmentation.
Mécanisme d'action
Antiépileptique (code ATC N03AG01) agissant sur le système nerveux central, avec une action anticonvulsivante directe liée aux concentrations plasmatiques et cérébrales et une action indirecte probablement liée à ses métabolites, aux neurotransmetteurs ou à des effets membranaires ; l'hypothèse principale est l'augmentation du taux de GABA.
Pharmacocinétique
Biodisponibilité orale proche de 100 % ; forme LP sans temps de latence, avec des pics réduits d'environ 25 % et un plateau entre la 4e et la 14e heure. Distribution surtout dans le sang et les liquides extracellulaires ; diffusion dans le LCR et le cerveau ; traverse le placenta. Liaison aux protéines très importante, dose-dépendante et saturable. Demi-vie de 15 à 17 heures ; équilibre en 3 à 4 jours ; zone thérapeutique de 40 à 100 mg/L (réduire la dose au-delà de 150 mg/L). Métabolisme par glucuroconjugaison (environ 40 %, UGT1A6, 1A9, 2B7) et bêta-oxydation ; excrétion urinaire. Non inducteur enzymatique. Dialysable (fraction libre seulement). Clairance plus faible avant 2 mois et 50 % plus élevée entre 2 et 10 ans.
Conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
Source
RCP ANSM/BDPM, DEPAKINE CHRONO 500 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée (CIS 61358994), rubriques 4.1 à 4.9, 5.1, 5.2 et 6.4.