Isoniazide + Pyrazinamide + Rifampicine
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antituberculeux - trithérapie fixe (phase intensive).
Indications
Tuberculose pulmonaire : phase initiale intensive (2 mois) du traitement court.
Posologie
Comprimé associant isoniazide 50 mg, rifampicine 120 mg et pyrazinamide 300 mg. Phase intensive de 2 mois, en prise quotidienne continue, avec de l'éthambutol ou de la streptomycine IM pendant la même période. Nombre de comprimés par jour selon le poids (apport de 9-12 mg/kg de rifampicine, 4-5 mg/kg d'isoniazide, 23-30 mg/kg de pyrazinamide) : moins de 40 kg, 3 comprimés ; 40-49 kg, 4 ; 50-64 kg, 5 ; 65 kg ou plus, 6. Prise unique, à jeun, au moins 30 minutes avant ou 2 heures après un repas. Poursuivre ensuite par l'association rifampicine-isoniazide, toujours en prise quotidienne. Enfant : rapport des trois principes actifs souvent inadapté, utilisation seulement dans des cas particuliers après calcul de la dose de chaque composant. Sujet âgé : prudence (fonctions rénale et hépatique). Ne pas interrompre le traitement (réactions immunologiques possibles en cas de prises intermittentes).
Contre-indications
Hypersensibilité à l'un des composants ou des excipients. Ictère. Association saquinavir/ritonavir. Médicaments fortement affectés par l'induction enzymatique de la rifampicine : lurasidone, sofosbuvir, daclatasvir, télaprévir, cabotégravir, fostemsavir, lénacapavir.
Mises en garde et précautions
Bilan initial : enzymes hépatiques, bilirubine, créatinine, numération et plaquettes ; consultation au moins mensuelle. Transaminases au départ puis au moins tous les mois après 35 ans (hépatite à l'isoniazide plus fréquente) ; autres facteurs de risque : alcool quotidien, hépatopathie chronique, drogues IV, femme noire ou hispanique. Atteintes hépatiques graves, parfois mortelles : arrêter et ne pas réintroduire la rifampicine sans autre cause identifiée. Réactions cutanées graves (DRESS, Stevens-Johnson, nécrolyse, pustulose) : arrêt immédiat et définitif. Microangiopathie thrombotique : arrêt et bilan. Pneumopathie interstitielle possible. Coagulopathie par déficit en vitamine K (vitamine K si nécessaire). Coloration des liquides biologiques (lentilles souples colorées définitivement). Porphyrie. Prudence en cas d'insuffisance hépatique, chez le sujet âgé, dénutri et l'enfant de moins de 2 ans ; insuffisance rénale si rifampicine > 600 mg/jour. Risque de goutte avec le pyrazinamide.
Interactions
La rifampicine est un inducteur puissant (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4, UGT, P-gp) ; l'isoniazide inhibe certains cytochromes : adapter les doses des médicaments associés au début et à l'arrêt du traitement. Efficacité diminuée notamment de : antirétroviraux (saquinavir — contre-indiqué avec ritonavir —, indinavir, éfavirenz, névirapine, atazanavir, lopinavir, nelfinavir, cabotégravir, lénacapavir…), contraceptifs hormonaux systémiques, anticoagulants coumariniques, antiépileptiques (phénytoïne), antifongiques azolés, corticoïdes, digoxine, ciclosporine, tacrolimus, lévothyroxine, méthadone, quinine, praziquantel, bêtabloquants, inhibiteurs calciques, benzodiazépines, statines, théophylline, antidépresseurs tricycliques, antibiotiques (clarithromycine, doxycycline, fluoroquinolones, chloramphénicol, dapsone). Hépatotoxicité majorée : anesthésiques dont halothane (à éviter), paracétamol. Céphalosporines à chaîne N-méthylthiotétrazole (céfazoline) : troubles graves de la coagulation, à éviter. Antiacides : prendre Rifater au moins 1 heure avant.
Grossesse et allaitement
Grossesse : pas d'étude contrôlée ; rifampicine tératogène chez l'animal à très fortes doses et passage placentaire ; en fin de grossesse, risque d'hémorragie post-natale chez la mère et l'enfant (vitamine K1 éventuelle) ; n'utiliser que si le bénéfice justifie le risque. Allaitement : les trois composants passent dans le lait ; ne pas allaiter sauf si le bénéfice pour la mère l'emporte sur le risque pour l'enfant.
Effets indésirables
Rifampicine — très fréquents : fièvre, frissons ; fréquents : réaction paradoxale (réapparition transitoire de signes de tuberculose), élévation de la bilirubine et des transaminases ; fréquence indéterminée : hémorragie du post-partum et fœto-maternelle, troubles menstruels, porphyrie, œdème, baisse de la tension, élévation de la créatinine ; coloration jaune-orangé à rouge-brun des urines, de la sueur, des larmes, des crachats et des dents. Isoniazide — peu fréquents : hépatite sévère parfois mortelle, convulsions, encéphalopathie toxique, névrite optique, troubles de la mémoire, psychose toxique ; fréquence indéterminée : polynévrite (paresthésies, faiblesse, aréflexie ; plus fréquente chez les acétyleurs lents, peu probable aux doses de Rifater), vertiges, syndrome cérébelleux (surtout en insuffisance rénale), anaphylaxie, microangiopathie thrombotique, agranulocytose, thrombopénie, anémies, DRESS, éruptions, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthématique, dermatite exfoliatrice, vascularite, gynécomastie, troubles digestifs, pancréatite, hyperglycémie, pellagre, syndrome lupique. Pyrazinamide — atteinte hépatique (la plus fréquente, de l'anomalie biologique à l'ictère ; rarement atrophie jaune aiguë mortelle), goutte (diminution de l'excrétion des urates), arthralgies, anémie sidéroblastique, thrombopénie, anorexie, nausées, vomissements, aggravation d'ulcère, dysurie, photosensibilité, réactions cutanées graves.
Mécanisme d'action
Association de trois antituberculeux bactéricides (code ATC J04AM05) actifs sur les trois populations bacillaires : rifampicine et isoniazide sur les bacilles extracellulaires à multiplication rapide (et intracellulaires), pyrazinamide sur les bacilles intracellulaires en milieu acide des macrophages, rifampicine sur les bacilles à multiplication lente ou intermittente. La rifampicine inhibe l'ARN polymérase ADN-dépendante bactérienne (sans effet sur l'enzyme des mammifères).
Pharmacocinétique
Rifampicine : absorption gastrique et duodénale rapide, diminuée par les aliments ; pic d'environ 10 µg/mL 2 à 4 heures après 10 mg/kg à jeun ; demi-vie d'environ 3 heures (2 à 3 heures en administration répétée, raccourcie par l'isoniazide) ; élimination biliaire avec cycle entérohépatique et désacétylation en métabolite actif ; jusqu'à 30 % dans les urines ; demi-vie non modifiée en insuffisance rénale jusqu'à 600 mg/jour ; large distribution tissulaire.
Conservation
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C, dans l'emballage d'origine.
Source
RCP (SmPC) britannique, RIFATER 50 mg/120 mg/300 mg, comprimés (isoniazide/rifampicine/pyrazinamide) — eMC/MHRA (medicines.org.uk, produit 1596), rubriques 4.1 à 4.8, 5.1, 5.2 et 6.4 ; traduction française.