Glibenclamide + Metformine chlorhydrate
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antidiabétique oral - sulfamide + biguanide.
Indications
Association d'un sulfamide hypoglycémiant (glibenclamide) et d'un biguanide (chlorhydrate de metformine), en complément du régime et de l'exercice physique, pour améliorer le contrôle glycémique de l'adulte diabétique de type 2.
Posologie
Voie orale, en 2 prises par jour au cours des repas. Patients non traités auparavant par glibenclamide (ou autre sulfamide) ni metformine : débuter avec une autre présentation dosée à 1,25 mg/250 mg, 1 ou 2 fois par jour. Patients insuffisamment contrôlés par glibenclamide (ou autre sulfamide) ou metformine seuls : dose initiale 2,5 mg/500 mg ou 5 mg/500 mg 2 fois par jour. Patients déjà traités par l'association libre : ne pas dépasser les doses quotidiennes déjà prises. Augmenter progressivement selon le contrôle glycémique et la tolérance, jusqu'à 20 mg de glibenclamide/2 000 mg de metformine par jour au maximum. Suite (fonction rénale, produits de contraste) tronquée par la base.
Contre-indications
Insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m²) ; hypersensibilité à la metformine ou au glibenclamide ; acidose métabolique aiguë ou chronique, dont acidocétose diabétique, avec ou sans coma ; association au bosentan.
Mises en garde et précautions
Avertissement encadré : acidose lactique associée à la metformine, parfois mortelle (hypothermie, hypotension, bradyarythmies résistantes), de début souvent insidieux (malaise, myalgies, détresse respiratoire, somnolence, douleurs abdominales) ; lactatémie > 5 mmol/l, acidose à trou anionique sans cétose, rapport lactate/pyruvate augmenté, metforminémie généralement > 5 µg/ml. Facteurs de risque : insuffisance rénale, certains médicaments (inhibiteurs de l'anhydrase carbonique comme le topiramate), âge ≥ 65 ans, examen radiologique avec produit de contraste, chirurgie et autres interventions, hypoxie (insuffisance cardiaque aiguë), alcoolisme, insuffisance hépatique, maladies mitochondriales. Hypoglycémie parfois sévère (sujet âgé, insuffisant rénal, association à d'autres antidiabétiques). Risque possible de surmortalité cardiovasculaire sous sulfamides. Anémie hémolytique en cas de déficit en G6PD (envisager un autre traitement). Carence en vitamine B12 : contrôle hématologique annuel et dosage de la B12 tous les 2 à 3 ans.
Interactions
Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (topiramate, zonisamide, acétazolamide, dichlorphénamide) : acidose métabolique hyperchlorémique, risque accru d'acidose lactique — surveillance plus fréquente. Médicaments réduisant la clairance de la metformine (inhibiteurs OCT2/MATE : ranolazine, vandétanib, dolutégravir, cimétidine) : exposition accrue et risque d'acidose lactique — peser bénéfice et risque. Alcool : potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate. Bosentan : association contre-indiquée. Suite tronquée par la base.
Grossesse et allaitement
Grossesse : les données publiées et l'expérience de plusieurs décennies avec le glibenclamide n'ont pas identifié de risque de malformation majeure, de fausse couche ou d'effet maternel ; mais les sulfamides traversent le placenta et ont été associés à des effets néonatals, dont l'hypoglycémie : arrêter l'association au moins 2 semaines avant la date prévue de l'accouchement. Données limitées avec la metformine, sans association claire avec des malformations majeures ou des fausses couches dans les études publiées. Informer la femme non ménopausée du risque de grossesse non prévue. Allaitement : texte non disponible (tronqué par la base).
Effets indésirables
Effets graves : acidose lactique, hypoglycémie, surmortalité cardiovasculaire, anémie hémolytique, carence en vitamine B12. Les plus fréquents (> 5 %) : diarrhée, céphalées, nausées/vomissements, douleurs abdominales, vertiges. Surdosage : hypoglycémie liée au glibenclamide (sucre oral si légère ; glucagon ou glucose IV si sévère avec coma, convulsions ou atteinte neurologique ; surveillance 24 à 48 heures, rechute possible ; dialyse peu utile) ; surdosages de metformine au-delà de 50 g avec acidose lactique dans environ 32 % des cas ; metformine dialysable (clairance jusqu'à 170 ml/min).
Mécanisme d'action
Le glibenclamide abaisse la glycémie surtout en stimulant la sécrétion d'insuline par les cellules bêta pancréatiques fonctionnelles : fixation au récepteur des sulfonylurées, fermeture des canaux potassiques ATP-dépendants et libération d'insuline. La metformine, antihyperglycémiant, améliore la tolérance au glucose en abaissant la glycémie basale et postprandiale : diminution de la production hépatique de glucose et de l'absorption intestinale du glucose, amélioration de la sensibilité à l'insuline par augmentation de la captation et de l'utilisation périphériques du glucose, sans modifier la sécrétion d'insuline.
Pharmacocinétique
Dans les études de biodisponibilité des comprimés 2,5/500 et 5/500 mg, l'ASC du glibenclamide est supérieure de 18 % et 7 % à celle du glibenclamide de granulométrie standard associé à la metformine. La clairance plasmatique du glibenclamide peut être prolongée en cas d'hépatopathie ; forte liaison protéique. Suite tronquée par la base.
Conservation
Conserver entre 20 et 25 °C (écarts tolérés entre 15 et 30 °C), à l'abri de la lumière.
Source
Équivalent américain du RCP : notice officielle USPI (FDA, DailyMed) du glyburide (glibenclamide) + chlorhydrate de metformine comprimé, rubriques Boxed Warning, Indications, Dosage and Administration, Contraindications, Warnings and Precautions, Adverse Reactions, Drug Interactions, Use in Specific Populations, Overdosage, Clinical Pharmacology et How Supplied.