Artemisinine dihydro + Pipéraquine tétraphosphate

Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antipaludique - association fixe dérivé de l'artémisinine (arténimol/dihydroartémisinine) + bisquinoléine (pipéraquine), CTA (ATC P01BF05).

Indications

Traitement du paludisme non compliqué à Plasmodium falciparum chez l'adulte, l'adolescent, l'enfant et le nourrisson de 6 mois et plus pesant 5kg ou plus, en tenant compte des recommandations officielles locales et de la prévalence de résistance à l'arténimol/pipéraquine dans la région. Non indiqué dans le paludisme sévère, ni (faute de données) dans le paludisme à P. vivax, P. malariae ou P. ovale.

Posologie

1 prise par jour, à heure fixe, pendant 3 jours, selon le poids : 5 à <7kg : 1/2 cp à 160/20mg ; 7 à <13kg : 1 cp à 160/20mg ; 13 à <24kg : 1 cp à 320/40mg ; 24 à <36kg : 2 cp à 320/40mg ; 36 à <75kg : 3 cp à 320/40mg ; >75kg : 4 cp à 320/40mg (cure de 3 jours). À prendre exclusivement avec de l'eau, à jeun : chaque dose au moins 3 heures après le dernier repas, et aucun aliment pendant les 3 heures suivant la prise (l'absorption de la pipéraquine étant triplée par un repas gras, avec majoration de l'allongement du QT). Comprimés pouvant être écrasés dans de l'eau (nourrisson) et à utiliser immédiatement. Vomissements dans les 30 min : redonner la dose entière ; entre 30 et 60 min : une demi-dose ; ne pas renouveler plus de 2 fois (en cas de vomissement de la 2e dose, recourir à un autre antipaludique). Dose oubliée : la prendre dès que possible puis poursuivre le schéma. Pas plus de 2 cures sur 12 mois, et une 2e cure jamais dans les 2 mois suivant la fin de la 1re (demi-vie longue de la pipéraquine).

Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou aux excipients. Paludisme sévère (définition OMS). Syndrome du QT long congénital ou toute pathologie connue pour prolonger l'intervalle QTc. Antécédent d'arythmie cardiaque symptomatique ou bradycardie cliniquement significative. Affections cardiaques prédisposant aux arythmies (hypertension sévère, hypertrophie ventriculaire gauche incluant cardiomyopathie hypertrophique, insuffisance cardiaque congestive avec baisse de la FEVG). Déséquilibres électrolytiques (hypokaliémie, hypocalcémie, hypomagnésémie). Traitement par des médicaments allongeant le QTc (antiarythmiques, neuroleptiques, antidépresseurs, macrolides, fluoroquinolones, antifongiques azolés, pentamidine, saquinavir, certains antihistaminiques, cisapride, dompéridone, méthadone…). Traitement antipaludique récent susceptible d'être encore présent (méfloquine, halofantrine, luméfantrine, chloroquine, quinine).

Mises en garde et précautions

Risque d'allongement du QTc, plus fréquent et plus ample qu'avec les comparateurs (QTcF >500ms chez 3/767 patients avant la 3e dose) — ECG le plus tôt possible pendant le traitement, si cliniquement pertinent avant la dernière dose et 4-6h après la dernière dose ; en cas de QTc >500ms : surveillance ECG 24-48h, ne pas donner d'autre dose et changer d'antipaludique. Femmes et sujets âgés plus sensibles à l'allongement du QTc. Vomissements chez le jeune enfant : risque de déséquilibre électrolytique majorant l'effet sur le QT. Anémie hémolytique tardive possible jusqu'à 1 mois après le traitement (facteurs de risque : enfant <5 ans, traitement antérieur par artésunate IV) — informer patients/soignants des signes (pâleur, ictère, urines foncées, fièvre, fatigue, essoufflement, vertiges, confusion). Insuffisance hépatique/rénale modérée à sévère non évaluée : prudence, ECG et kaliémie. Demi-vie de la pipéraquine (~22 jours) à prendre en compte si un autre antipaludique doit être instauré. Résistance à l'artémisinine/pipéraquine rapportée surtout en Asie du Sud-Est ; en cas de reviviscence, traiter par un antipaludique différent.

Interactions

Contre-indiqué avec les médicaments allongeant le QTc (effet additif). Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, vérapamil) : augmentation modérée (≤2x) de l'exposition à la pipéraquine — prudence et ECG ; leur administration est déconseillée après la 1re dose. Inducteurs enzymatiques (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis) et éfavirenz (pipéraquine −43%) : baisse des concentrations, risque d'échec thérapeutique — association non recommandée. La pipéraquine inhibe le CYP3A4 (midazolam ≤2x, attention aux médicaments à marge étroite : antirétroviraux, ciclosporine) et le CYP2C19 (oméprazole), et induit le CYP2E1 (baisse des concentrations de paracétamol, théophylline, gaz anesthésiques) ; l'arténimol inhibe légèrement le CYP1A2 (théophylline). Contraceptifs oraux : effet minimal, contraception non modifiée. Jus de pamplemousse à éviter (augmente la pipéraquine).

Grossesse et allaitement

1er trimestre : ne pas utiliser si d'autres antipaludiques efficaces et adaptés sont disponibles (données très limitées, n=3 ; potentiel malformatif d'après les données animales — l'arténimol est embryolétal et tératogène chez le rat et le lapin ; la pipéraquine n'a pas été tératogène). 2e et 3e trimestres : plus de 3 000 grossesses exposées n'ont mis en évidence aucun effet fœtal ; utilisable si mieux adapté que les autres CTA à expérience plus étendue (ou que la sulfadoxine/pyriméthamine). Allaitement : excrétion de la pipéraquine dans le lait maternel suggérée chez l'animal, aucune donnée clinique — ne pas allaiter pendant le traitement. Les suppléments d'acide folique peuvent être poursuivis. Aucun effet sur la fertilité rapporté.

Effets indésirables

Généralement de sévérité légère. Adulte — fréquents : anémie, céphalées, allongement du QTc, tachycardie, asthénie, pyrexie ; peu fréquents : syndrome grippal, infection respiratoire, anorexie, vertiges, convulsions, bradycardie/arythmies sinusales/troubles de la conduction, toux, vomissements, diarrhée, nausées, douleurs abdominales, hépatite/hépatomégalie/anomalies du bilan hépatique, prurit, arthralgies/myalgies. Enfant (6 mois-5 ans, études africaines) — très fréquents : toux, pyrexie, grippe ; fréquents : infection respiratoire/auriculaire, anémie, thrombopénie, leucopénie/neutropénie, anorexie, conjonctivite, allongement du QT, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, dermatite/rash, asthénie ; peu fréquents : convulsions, souffle cardiaque, hépatomégalie/ictère. L'allongement du QTc est observé au 2e jour et n'apparaît plus au 7e jour. Surdosage (double dose cumulée chez 9 patients) : pas de profil différent ; traitement symptomatique avec surveillance ECG.

Mécanisme d'action

Arténimol (dihydroartémisinine) : atteint de fortes concentrations dans les érythrocytes parasités ; la liaison endoperoxyde altère les systèmes membranaires du parasite via la formation de radicaux libres (inhibition de la calcium-ATPase de P. falciparum, interférence avec le transport mitochondrial). Pipéraquine (bisquinoléine proche de la chloroquine) : mécanisme probablement identique à celui de la chloroquine (inhibition de la détoxification de l'hème toxique), active in vitro sur les souches chloroquino-résistantes ; résistance rapportée en monothérapie. Efficacité non inférieure à artésunate+méfloquine (97,0% vs 95,3%, Asie) et à artéméther+luméfantrine (92,7% vs 94,8%, enfants africains, J28 corrigé par PCR), échec thérapeutique réel <5%.

Pharmacocinétique

Arténimol : absorption très rapide (Tmax 1-2h), demi-vie d'environ 1 heure, métabolisé par glucuroconjugaison (UGT1A9/2B7), exposition +43% avec un repas gras. Pipéraquine : très lipophile, absorption lente (Tmax ~5h), exposition multipliée par ~3 par un repas gras, liaison protéique >99%, volume de distribution très grand (730 L/kg), métabolisée par le CYP3A4 (et CYP2C9/2C19), accumulation d'un facteur ~3 après doses répétées, demi-vie d'élimination d'environ 22 jours chez l'adulte et 20 jours chez l'enfant, excrétion biliaire. Exposition plus élevée chez la femme (arténimol ~+30%, pipéraquine +30-50%).

Conservation

Température ne dépassant pas 30°C, dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité (durée de conservation 2 ans)

Source

RCP EMA/Commission européenne, EURARTESIM 160mg/20mg et 320mg/40mg comprimés pelliculés (Alfasigma, révision 2020) ; MSF Guidelines essentielles (dihydroartémisinine/pipéraquine orale) ; CRAT, fiche Eurartesim-grossesse ; AFMPS, guide du professionnel de santé Eurartesim.