Sitagliptine + Metformine
Fiche sourcée à partir du RCP officiel. Classe : Antidiabétique oral - inhibiteur de la DPP-4 + biguanide.
Indications
Adulte atteint de diabète de type 2, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique : patients insuffisamment contrôlés par la dose maximale tolérée de metformine seule, ou déjà traités par l'association sitagliptine + metformine ; en trithérapie avec un sulfamide hypoglycémiant chez les patients insuffisamment contrôlés par la dose maximale tolérée de metformine et un sulfamide ; en trithérapie avec un agoniste PPARγ (thiazolidinedione) chez les patients insuffisamment contrôlés par la dose maximale tolérée de metformine et un agoniste PPARγ ; en complément de l'insuline (trithérapie) lorsqu'une dose stable d'insuline et de metformine seules ne permet pas un contrôle glycémique adéquat.
Posologie
Dose individualisée selon le traitement en cours, l'efficacité et la tolérance, sans dépasser la dose quotidienne maximale recommandée de 100 mg de sitagliptine. Adulte à fonction rénale normale (DFG ≥ 90 ml/min) — patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à dose maximale tolérée : dose initiale apportant 50 mg de sitagliptine 2 fois par jour (100 mg/jour) plus la dose de metformine déjà prise ; patients recevant déjà sitagliptine et metformine séparément : débuter aux doses déjà prises ; patients insuffisamment contrôlés par metformine + sulfamide : 50 mg de sitagliptine 2 fois par jour et une dose de metformine proche de la dose déjà prise, avec une dose de sulfamide éventuellement réduite pour limiter le risque d'hypoglycémie. (Suite de la rubrique, dont l'adaptation à la fonction rénale, tronquée dans la base eMC.)
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients. Toute acidose métabolique aiguë (acidose lactique, acidocétose diabétique). Précoma diabétique. Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min). Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale : déshydratation, infection sévère, choc, administration intravasculaire de produits de contraste iodés. Maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire : insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc. Insuffisance hépatique. Intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme. Allaitement.
Mises en garde et précautions
Ne pas utiliser dans le diabète de type 1 ni pour traiter une acidocétose diabétique. Pancréatite aiguë associée aux inhibiteurs de la DPP-4 : informer le patient du symptôme caractéristique (douleur abdominale sévère et persistante) ; cas très rares de pancréatite nécrosante ou hémorragique et de décès ; arrêter en cas de suspicion et ne pas réintroduire si elle est confirmée ; prudence en cas d'antécédent de pancréatite. Acidose lactique (rare mais grave), surtout lors d'une aggravation aiguë de la fonction rénale, d'une maladie cardiorespiratoire ou d'un sepsis : en cas de déshydratation (vomissements sévères, diarrhée, fièvre, apports hydriques réduits), interrompre temporairement la metformine et consulter. (Rubrique tronquée dans la base eMC.)
Interactions
L'administration répétée de sitagliptine (50 mg 2 fois par jour) et de metformine (1 000 mg 2 fois par jour) ne modifie pas de façon notable leur pharmacocinétique respective. Déconseillés : alcool (intoxication alcoolique : risque accru d'acidose lactique, surtout en cas de jeûne, de dénutrition ou d'insuffisance hépatique) ; produits de contraste iodés (arrêter avant ou au moment de l'examen, ne reprendre qu'au moins 48 heures après, sous réserve d'une fonction rénale réévaluée et stable). Précautions : médicaments pouvant altérer la fonction rénale (AINS dont inhibiteurs sélectifs de la COX-2, IEC, antagonistes de l'angiotensine II, diurétiques, surtout de l'anse) : surveillance étroite de la fonction rénale. (Rubrique tronquée dans la base eMC.)
Grossesse et allaitement
Grossesse : pas de données adéquates pour la sitagliptine (toxicité sur la reproduction à fortes doses chez l'animal) ; données limitées sans augmentation des malformations congénitales avec la metformine. Ne pas utiliser pendant la grossesse : en cas de projet de grossesse ou de grossesse, arrêter et passer à l'insuline dès que possible. Allaitement : metformine excrétée en faible quantité dans le lait maternel, passage de la sitagliptine inconnu : contre-indiqué pendant l'allaitement. Fertilité : pas d'effet de la sitagliptine chez l'animal ; pas de données chez l'homme.
Effets indésirables
Pas d'étude clinique thérapeutique propre au comprimé (bioéquivalence démontrée avec l'association libre). Effets graves rapportés : pancréatite, réactions d'hypersensibilité. Hypoglycémie en association à un sulfamide (13,8 %) ou à l'insuline (10,9 %). Rare : thrombopénie. Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité dont réactions anaphylactiques. Fréquents : hypoglycémie, diminution ou carence en vitamine B12. Suite de la liste (somnolence…) tronquée dans la base eMC.
Mécanisme d'action
Association d'antidiabétiques oraux (code ATC A10BD07) aux mécanismes complémentaires. Sitagliptine (phosphate) : inhibiteur oral puissant et très sélectif de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), qui augmente les taux des incrétines actives GLP-1 et GIP ; lorsque la glycémie est normale ou élevée, celles-ci augmentent la synthèse et la libération d'insuline par les cellules bêta et le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon ; en cas de glycémie basse, la libération d'insuline n'est pas augmentée ni le glucagon freiné. Metformine (chlorhydrate) : biguanide.
Pharmacocinétique
Comprimé bioéquivalent à l'association libre des deux substances. Sitagliptine : absorption rapide (pic en 1 à 4 heures après 100 mg), biodisponibilité absolue d'environ 87 %, non modifiée par un repas riche en graisses (prise pendant ou en dehors des repas) ; ASC proportionnelle à la dose ; volume de distribution d'environ 198 litres ; liaison aux protéines faible (38 %). (Suite de la rubrique, dont la metformine, tronquée dans la base eMC.)
Conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Source
RCP (SmPC) eMC/MHRA, JANUMET comprimé (sitagliptine, chlorhydrate de metformine), rubriques 4.1 à 4.8, 5.1, 5.2 et 6.4.